Hipercalcemia maligna

Actualizado el 12 jul 2026 • 5:04 a.m.

Hipercalcemia maligna:

Niveles séricos elevados de calcio. Es la causa más frecuente de un síndrome paraneoplásico. Ocurre en un 30% de pacientes con cáncer de tipo sólido y hematológico.

Mecanismos:

Interacción entre las células cancerígenas, el entorno, respuesta del huésped y la interrupción de la homeostasis del calcio.

Objetivos del tratamiento:

Restaurar el volumen intravascular, aumento de la excreción urinaria de calcio, disminución de la absorción intestinal de calcio e inhibición de la resorción ósea.

HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Un adulto sano contiene de 1 a 1.3 kg de calcio. El 99% se encuentra en forma de hidroxiapatita en el esqueleto. El 1% se encuentra en el líquido extracelular y tejido blando. Los niveles séricos normales son de 8.5 mg/dL a 10.5 mg/dL.

• El 45% se encuentra unido a las proteínas, mientras que el 40% se encuentra “libre” de manera ionizada el cual se encuentra controlado a través de reguladores hormonales en la mucosa intestinal, hueso y células tubulares renales.

• La paratohormona (PTH) aumenta la absorción y reabsorción de calcio

A nivel renal activa la enzima 1-alfa-hidroxilasa → activa la 25[OH] vitamina D a calcitriol.

A nivel intestinal regula positivamente la absorción de calcio enteral.

Aumenta el número y la actividad de los osteoclastos, lo que lleva a una mayor liberación de calcio y fósforo del hueso.

• La calcitonina liberada por las células C de la tiroides, juega un papel inhibiendo la actividad osteoclástica del hueso, limita la absorción intestinal, e inhibe la reabsorción renal de calcio y fósforo.

FISIOPATOLOGÍA

Mediada por PTH:

Sobreproducción de hormona debido a hiperplasia de una o más glándulas paratiroides o casos más raros → carcinoma paratiroideo.

No-Mediada por PTH:

Hipercalcemia maligna, insuficiencia adrenal, intoxicación por vitamina D, hipertiroidismo, enfermedades granulomatosas, relacionado a efectos adversos de medicamentos.

Hipercalcemia Maligna:

Hipercalcemia humoral:

Es la causa más común (80% de los casos) y se debe a secreción de factores osteolíticos como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea [PTHrP] de células cancerígenas. Este se une al mismo receptor de PTH, el receptor paratiroideo tipo 1.

Metástasis ósea osteolítica:

Corresponde al 20% de los casos. El mecanismo de metástasis óseas secundarias de cánceres como mama, próstata y pulmón, predominantemente aquellos que ocasionan metástasis ósea osteolítica como cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y leucemias es secundario a la teoría "seed and soil" (Seed: Célula cancerígena. Soil: Sitio de metástasis). La célula cancerígena tiene la ventaja de tener un crecimiento y supervivencia en el microambiente óseo.

1. Célula cancerígena → en la cavidad de la médula ósea, crear su propio suministro de sangre y luego migrar a la superficie del endostio óseo, donde estimula los osteoclastos.

2. La interacción entre células cancerígenas y el microambiente óseo se conoce como "ciclo vicioso".

3. La activación de osteoclastos produce más PTHrP → estimula los osteoblastos → aumentan la producción del activador del receptor del ligando factor nuclear kB (RANKL). El RANKL → receptor RANK en el osteoclasto, llevando a una reabsorción ósea osteoclástica se libera factores de crecimiento, como TGF-β y IGF-1→ lo que conducen a la proliferación de células cancerosas y aumenta la expresión de PTHrP en las células cancerosas.

Secreción maligna de hormonas:

Producción ectópica de forma activa de vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D o calcitriol. Es menos común que las otras causas. Es casi exclusiva de linfomas y en algunas enfermedades granulomatosas como sarcoidosis y tuberculosis.

- Aumento de la absorción de calcio mediada por calcitriol a nivel intestinal y mayor reabsorción ósea.

- Diferentes tumores que pueden causar secreción ectópica de PTH como: cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer endometrio, papilar de tiroides, rabdomiosarcoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, paraganglioma cervical y neoplasia neuroendocrina pancreática.

Imagen 1. Ilustración que destaca los procesos fisiopatológicos comunes que conducen a la hipercalcemia maligna y los mecanismos inhibidores osteoclásticos de los agentes utilizados para tratar la hipercalcemia maligna. 1,25-(OH)2,D: 1,25-dihidroxivitamina D. Ca2+: calcio. PTH: hormona paratiroidea. PTHrP: proteína relacionada con la hormona paratiroidea. RANK: activador del receptor del factor nuclear kappa beta. RANKL: ligando activador del receptor del factor nuclear kappa beta.

DIAGNÓSTICO

Niveles séricos de calcio >10.5 mg/dL o calcio iónico >1.32 mmol/L.

• Hipercalcemia leve: 10.5 mg/dL a 11.9 mg/dL.

• Hipercalcemia moderada: 12 mg/dL a 13.9 mg/dL.

• Hipercalcemia severa: >14 mg/dL.

Tabla 1: Aspectos clave entre la hipercalcemia mediada por PTH y la no mediada por PTH

TRATAMIENTO

Fluidoterapia:

Corrección de la depleción de volumen y aumentar la excreción urinaria de calcio (calciuresis) → Objetivo disminuir niveles séricos de calcio 0.8-2 mg/dL.

• Sol. Salina 0.9% con dosis inicial con bolo de 1-2 litros y mantener 200-500 ml/hr con un índice urinario de 100-150 mL/hr.

Diuréticos:

Diuréticos de asa con acción en la asa ascendente gruesa de Henle (Furosemida).

• Se requieren altas dosis para lograr una calciuresis → mayor riesgo de alteraciones hidroelectrolíticas graves.

• Uso en casos de hipercalcemia con datos de sobrecarga hídrica.

Calcitonina:

Tiene propiedades calciuréticas y capacidad para disminuir la reabsorción ósea a través de la inhibición de la actividad osteoclástica → Disminuye los niveles de calcio sérico hasta 1.5 mg/dL.

• Combinación con diurético: Prednisona 40 mg/d + calcitonina 400 UI subcutánea cada 8 horas, reduce los niveles séricos de calcio hasta 1.4 mg/dL en las primeras 24 h.

• Bifosfonato solos vs combinación bifosfonatos + calcitonina: Mayor disminución en los niveles de calcio a las 48 h, pero esto no difería a las 72 h.

• Utilizar en caso de hipercalcemia severa con falla orgánica o síntomas potencialmente mortales o en caso de acción retardada con un agente antirresortivo.

• Desarrollo de la taquifilaxia en las primeras 24h → regulación baja de los receptores de calcitonina en los osteoclastos después del inicio de la calcitonina.

• Dosis recomendadas: Calcitonina 4 UI/kg cada 12 h y se puede aumentar hasta 8 UI/kg cada 6 a 12 h si la respuesta al tratamiento no es adecuada a las dosis iniciales.

Agentes antirresortivos:

Pilar del tratamiento para el manejo agudo y sostenido de hipercalcemia. Los Bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea mediada por osteoclastos, liberación de calcio al inducir apoptosis, interfieren con el reclutamiento y la función de los osteoclastos.

• Administrar por vía intravenosa, con un inicio de acción a las 48-72 h, con una respuesta completa esperada en 7-10 días.

• NO se recomiendan bifosfonatos por vía oral → Baja biodisponibilidad, mayor dosis y mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.

• Pamidronato: Dosis de 60 a 90 mg IV infundido por 2 a 24 h para hipercalcemia moderada y 90 mg en hipercalcemia severa, con una normalización de niveles séricos de calcio en un 70% de pacientes.

• Ácido zoledrónico: Dosis de 4 mg y 8 mg IV infundido por 5 min, con una reducción de niveles de calcio sérico hasta 88.4%, 86.7%, respectivamente en comparación con Pamidronato 90 mg con 69.7% después de 10 días.

• En caso de que no se logren niveles séricos de calcio normal → Repetir dosis siete días después del tratamiento inicial.

• Duración del efecto con ácido zoledrónico 4-6 semanas vs pamidronato 2-4 semanas.

Efectos secundarios asociados al uso de bifosfonatos intravenosos:

• Posterior administración: Fiebre leve, síntomas similares a los de la gripe, fatiga y astenia (40%).

• Monitoreo de electrolitos (hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipocalcemia.

• Monitoreo de niveles de Vitamina D.

• Osteonecrosis de la mandíbula con aumento en la incidencia de 1% a 12 meses y 11% a 13 años de tratamiento. Factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula:

Pobre higiene bucal, extracción dental reciente, enfermedad periodontal, o trauma local.

Medidas dentales preventivas antes de iniciar un bifosfonatos.

• Mayor riesgo de falla renal → El riesgo depende de la dosis, la exposición general, función renal, estado hídrico y la tasa de infusión del bifosfonato.

Se recomienda no administrar ácido zoledrónico con Cr >4.5 mg/dL.

Riesgo de nefrotoxicidad en TFG 30-35 ml/min; en caso de TFG <60 mL/min, reducir el tiempo de infusión de ácido zoledrónico deben alargarse a 30 a 60 minutos, y el pamidronato debe infundirse durante 2 a 24 horas.

Denosumab: Anticuerpo monoclonal el cual inhibe la vía RANKL → Disminuye la maduración, la función y la supervivencia de los osteoclastos.

• Uso en hipercalcemia maligna refractaria a bifosfonato (Hipercalcemia persistente en el día 7 después de recibir un bifosfonato.

• Dosis: 120 mg subcutánea por 3 dosis semanal.

Inicio de acción 3-10 días, y respuesta completa en hasta 23 días.

La duración media del efecto del denosumab es de 104 días.

• En caso de persistencia de hipercalcemia después de 3 dosis (día 1, 8 y 15), continuar denosumab 120 mg cada 4 semanas a partir de la semana 2 después de la tercera dosis (día 29).

• Denosumab vs bifosfonato intravenoso → estudio retrospectivo no demostró diferencia en la respuesta del calcio sérico en el día 7, tasas de respuesta 89% y 86%, respectivamente.

Efectos secundarios asociados al uso de Denosumab:

• Mayor riesgo de hipocalcemia severa, principalmente en pacientes con deficiencia de vitamina D o falla renal.

Monitoreo de niveles de vitamina D.

Mayor riesgo de hipocalcemia con trastorno mineral óseo + enfermedad renal crónica (TFG <30 mL/min), incluyendo aquellos pacientes que se encuentran con alguna terapia de sustitución renal.

Riesgo del 8.7% de desarrollar epilepsia o arritmias cardíacas y 3.3% de muerte a los 30 días.

El riesgo de hipocalemia se observó 2-10 semanas posterior a la administración.

• Riesgo de osteonecrosis mandibular, a tasas similares a las de los bisfosfonatos.

¿Denosumab o bifosfonatos intravenosos? → Individualizar según factores específicos del paciente, costo-beneficio, seguro del paciente o acceso institucional.

Glucocorticoides:

Disminuyen el calcio, mediante la reducción en la producción de citocinas tumorales e inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, además reduce la conversión de 25(OH) vitamina D a 1,25(OH)2 vitamina D, disminuyendo la absorción intestinal de calcio.

• Considerar en pacientes con hipercalcemia debido a la producción de calcitriol extrarrenal (ej. linfoma, tumores ováricos germinales, granulomatosis crónica como sarcoidosis).

Niveles de PTHrP normales, solicitar niveles de 1,25(OH)2 vitamina D para confirmar etiología de hipercalcemia maligna mediada por calcitriol.

• Dosis de prednisona oral 20-60 mg/día por 10 días, o hidrocortisona 200-400 mg/día por 3 a 5 días.

• Reduce los niveles séricos de calcio aproximadamente 3 mg/dL, durante 4-10 días.

Terapia de reemplazo renal:

Es un tratamiento de última línea para aquellos con hipercalcemia maligna severa con manifestaciones potencialmente mortales y se reserva par pacientes refractarios o con alguna contraindicación para otras terapias médicas estándar disponibles

• Diálisis bajo en calcio → reduce rápidamente los niveles de calcio.

• Valorar en caso de pacientes con cáncer avanzado.

Tabla 2. Resumen de los medicamentos utilizados en el tratamiento agudo de la hipercalcemia maligna.

REFERENCIAS

Crouch, A., Chaudhri, A., Khan, S., Ma, M., Vu, N., & Towers, W. (2025). Acute management of hypercalcemia of malignancy - A review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Current Oncology Reports, 27(7), 871–882. https://doi.org/10.1007/s11912-025-01685-z

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