Amiloidosis sistémica y renal

Actualizado el 13 jul 2026 • 1:49 a.m.

La amiloidosis es el producto de proteínas mal plegadas que se vuelven resistentes a los procesos catabólicos del cuerpo, se depositan extracelularmente dentro de los tejidos, y al depositarse causan insuficiencia orgánica y la muerte en última instancia. Se han reconocido hasta 42 proteínas como amiloidogénicas en humanos. El patrón de afectación orgánica es específico del tipo de proteína, pero pueden afectar el corazón, los riñones, los nervios, el hígado, los pulmones y el intestino. A menudo se clasifica según sea de tipo salvaje (adquirida) o el resultado de una variante patógena de la línea germinal (mutante). Actualmente, 6 proteínas amiloidogénicas pueden formar amiloide tanto como proteína de tipo salvaje como mutante: transtiretina (ATTR), β 2 -microglobulina (AB2M), amiloide sérico A (AA) y apolipoproteína A-IV (ApoAIV), proteína Aβ (Aβ) y prión (APrP); solo los primeros 4 afectan al riñón. La patogenia de la amiloidosis por quimiotaxina 2 derivada de células leucocitarias (ALECT2) aún no se comprende del todo. Existen 4 amiloides iatrogénicos que aparecen como nódulos subcutáneos en los sitios de inyección, de ellos, se encontró recientemente que AIL1RAP (antagonista del receptor de interleucina-1 [anakinra]) tiene afectación renal. En general, la amiloidosis sistémica se considera rara, pero la amiloidosis causada por transtiretina (TTR), conocida como amiloidosis amiloide TTR (ATTR), se encuentra en hasta un 25% de los adultos mayores de 85 años. La incidencia de amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina (AL) es de 12 casos por millón al año.

Figura 1. Clasificación de la amiloidosis renal. Las amiloidosis renales se pueden clasificar en 3 categorías: adquiridas, mutantes e iatrogénicas según su etiología. Se sabe que AA, AApoAIV, Aβ2m y ATTR tienen formas mutantes y adquiridas. La etiología de ALECT2 sigue siendo desconocida. *Designa los tipos que afectan al riñón. ∧Designa amiloide asociado a tumores. Abreviaturas: AA: amiloide sérico A. AANP: péptido natriurético auricular. AApoAI/AApoAII/AApoAIV/AApoCII/AApoCIII: apolipoproteína AI/AII/AIV/CII/CIII. AαSyn: α-sinucleína. AB2M: β2-microglobulina. ABri: AbriPP. ACal: (pro)calcitonina. ACat:, catepsina K. ACor: corneodesmosina. ACys: cistatina C. ADan: AdanPP. AEFEMP1: proteína de matriz extracelular similar a fibulina que contiene factor de crecimiento epidérmico. AEnf: enfurvitida. AFib: fibrinógeno Aα. AGel: gelsolina. AGLP1: análogo del péptido similar al glucagón 1. AGluc: glucagón. AIAPP: polipéptido amiloide de los islotes (amilina). AIL1RAP: proteína antagonista del receptor de interleucina-1. AIns: insulina. AKer: queratina. ALac: lactoferrina. AL/AH/ALH: cadena ligera/cadena pesada/cadena ligera y pesada de inmunoglobulina. ALECT2: quimiotaxina 2 derivada de células leucocitarias. ALys: lisozima. AMed: lactadherina. AOAAP: proteína asociada a ameloblastos odontogénicos. APro: prolactina. APrP: prión. APTH: hormona paratiroidea. ASem1: semenogelina 1. ASom: (pro)somatostatina. ASPC: proteína surfactante pulmonar. ATau: Tau. ATMEM106B: transmembrana 106B. ATTR: transtiretina.

FISIOPATOLOGÍA

Todas las proteínas amiloides se caracterizan por un plegamiento incorrecto desde la configuración helicoidal α nativa a la lámina plegada β resistente a la proteólisis. La incapacidad de degradar estas proteínas resulta en su deposición extracelular de amiloide. TTR, el transportador de la proteína de unión a tiroxina y retinol, circula como un tetrámero estable. En la amiloidosis ATTR, el tetrámero se vuelve inestable y se disocia en monómeros, que se polimerizan en fibrillas amiloides. El corazón es el órgano más comúnmente afectado, además, un 70% de pacientes presentan neuropatía periférica. En la variante de ATTR, el fenotipo clínico depende del tipo de variación de secuencia. La variación de secuencia más comúnmente reconocida a nivel mundial se presenta con neuropatía periférica (ATTR V30M). La variación de secuencia más común observada en EUA (ATTR T60A) presenta un fenotipo de miocardiopatía dominante. La variación ATTR V122I en personas de raza negra es predominantemente cardíaca, aunque pueden presentar neuropatía leve. En la amiloidosis AL, la subunidad proteica es un fragmento de cadena ligera o pesada de inmunoglobulina que puede depositarse en cualquier órgano, excepto el sistema nervioso central, lo que lleva a la disfunción orgánica.

CUADRO CLÍNICO

Los signos y síntomas son vagos e inespecíficos. Estos incluyen fatiga, edema periférico, pérdida de peso, disnea de esfuerzo e hipotensión ortostática. En la amiloidosis ATTR, la presentación puede incluir palpitaciones (fibrilación auricular), disnea de esfuerzo, edema, neuropatía de fibras pequeñas y disfunción autonómica. Estos síntomas son vagos (sensibles pero inespecíficos). En la amiloidosis ATTR de tipo silvestre, los signos no cardíacos incluyen síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis espinal lumbar y rotura del tendón del bíceps. Los signos en la amiloidosis AL pueden ser muy específicos, pero poco sensibles. Estos incluyen agrandamiento de la lengua y púrpura periorbitaria, sin embargo, solo en el 15% de los pacientes. Debe considerarse en cualquier paciente que tenga proteinuria sin explicaciones obvias, como hipertensión o diabetes de larga data. El sedimento urinario es blando, carece de cilindros y muestra grasa con cuerpos grasos ovalados. La deficiencia del factor de coagulación X es específica para la amiloidosis AL y se cree que resulta de la unión del factor a las fibrillas amiloides. Las hemorragias graves ocurren en 1-2% de las personas que se diagnostican por la prolongación del TP y del TTP. La amiloidosis AL debe considerarse en pacientes con mieloma múltiple latente atípico o gammapatía monoclonal de significado indeterminado con características inusuales (pérdida de peso, edema y disnea en ausencia de anemia). En pacientes con amiloidosis AL, el porcentaje de presentación clínica es el siguiente: afectación cardíaca 75%, renal 57%, nerviosa 22%, hepática 20% y gastrointestinal 17%. La presentación cardíaca incluye disfunción diastólica, restricción al llenado ventricular y un volumen ventricular telediastólico bajo, lo que resulta en una reducción del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Debido a que la disfunción es diastólica, la fracción de eyección sistólica es normal hasta una etapa tardía de la enfermedad, lo que la convierte en una forma clásica de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La neuropatía es simétrica en las terminales de los nervios más largos (parte inferior de las piernas y pies) siendo principalmente una neuropatía sensorial o neuropatía sensitiva-motora mixta caracterizada por entumecimiento, parestesia y disestesias. En caso de hepatomegalia sin anomalías por imagen, acompañándose de fosfatasa alcalina elevada, se debe considerar la amiloidosis cómo diagnóstico diferencial.Los signos y síntomas son vagos e inespecíficos. Estos incluyen fatiga, edema periférico, pérdida de peso, disnea de esfuerzo e hipotensión ortostática. En la amiloidosis ATTR, la presentación puede incluir palpitaciones (fibrilación auricular), disnea de esfuerzo, edema, neuropatía de fibras pequeñas y disfunción autonómica. Estos síntomas son vagos (sensibles pero inespecíficos). En la amiloidosis ATTR de tipo silvestre, los signos no cardíacos incluyen síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis espinal lumbar y rotura del tendón del bíceps. Los signos en la amiloidosis AL pueden ser muy específicos, pero poco sensibles. Estos incluyen agrandamiento de la lengua y púrpura periorbitaria, sin embargo, solo en el 15% de los pacientes. Debe considerarse en cualquier paciente que tenga proteinuria sin explicaciones obvias, como hipertensión o diabetes de larga data. El sedimento urinario es blando, carece de cilindros y muestra grasa con cuerpos grasos ovalados. La deficiencia del factor de coagulación X es específica para la amiloidosis AL y se cree que resulta de la unión del factor a las fibrillas amiloides. Las hemorragias graves ocurren en 1-2% de las personas que se diagnostican por la prolongación del TP y del TTP. La amiloidosis AL debe considerarse en pacientes con mieloma múltiple latente atípico o gammapatía monoclonal de significado indeterminado con características inusuales (pérdida de peso, edema y disnea en ausencia de anemia). En pacientes con amiloidosis AL, el porcentaje de presentación clínica es el siguiente: afectación cardíaca 75%, renal 57%, nerviosa 22%, hepática 20% y gastrointestinal 17%. La presentación cardíaca incluye disfunción diastólica, restricción al llenado ventricular y un volumen ventricular telediastólico bajo, lo que resulta en una reducción del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Debido a que la disfunción es diastólica, la fracción de eyección sistólica es normal hasta una etapa tardía de la enfermedad, lo que la convierte en una forma clásica de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La neuropatía es simétrica en las terminales de los nervios más largos (parte inferior de las piernas y pies) siendo principalmente una neuropatía sensorial o neuropatía sensitiva-motora mixta caracterizada por entumecimiento, parestesia y disestesias. En caso de hepatomegalia sin anomalías por imagen, acompañándose de fosfatasa alcalina elevada, se debe considerar la amiloidosis cómo diagnóstico diferencial.

Figura 2. Hallazgos del examen físico característicos de la enfermedad amiloide.

Tabla 1. Síntomas de personas que presentan amiloidosis sistémica. Abreviaturas. HFpEF: insuficiencia cardiaca con FEVI preservada. MGUS: gammapatía monoclonal de significado incierto.

DIAGNÓSTICO

Dada la rareza de 12 casos por millón al año y los síntomas inespecíficos de la amiloidosis AL, no es práctico realizar una biopsia de órgano como primera prueba cuando se sospecha el trastorno. El 99% de los pacientes con amiloidosis AL tienen algún tipo de anormalidad de inmunoglobulina, ya sea el hallazgo de una proteína monoclonal en la inmunofijación del suero o la orina o un nivel anormal de cadena ligera libre, lo que refleja la discrasia de células plasmáticas responsables de la producción de cadenas ligeras mal plegadas. La genética de hibridación in situ con fluorescencia muestra variación en la secuencia at(11;14) en aproximadamente el 50 % de los pacientes con amiloidosis. Estos pacientes también expresan BCL-2. La ecocardiografía en amiloidosis cardíaca demuestra engrosamiento concéntrico del ventrículo izquierdo (a menudo se confunde con hipertrofia secundaria a hipertensión o miocardiopatía hipertrófica). Otras características ecocardiográficas incluyen la disminución rápida temprana en el llenado ventricular en diástole y una tensión longitudinal apical anormal. La resonancia magnética cardíaca puede demostrar engrosamiento de la pared ventricular debido a la infiltración y realce tardío de gadolinio de la pared del ventrículo izquierdo. Para la amiloidosis cardíaca ATTR, puede que no se requiera una biopsia. Si un paciente tiene hallazgos en el ecocardiograma que muestran características compatibles con la amiloidosis cardíaca, se puede utilizar una gammagrafía con pirofosfato de tecnecio o una gammagrafía con ácido tecnecio 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) para diagnosticarla. Si se sospecha amiloidosis ATTR con base en los resultados de una de estas gammagrafías, se requieren pruebas genéticas para descartar una variante hereditaria de ATTR (secuenciación por PCR). La gradación visual se realiza comparando la captación cardíaca y costal: Grado 0 (sin captación en el corazón), Grado 1 (menor captación en corazón que en costillas), Grado 2 (captación cardíaca igual a la costilla) y Grado 3 (captación cardíaca mayor que la costilla). En pacientes con una gammagrafía con 99mTc-pirofosfato (PYP) positiva y anomalías en las inmunoglobulinas, se recomienda la prueba tisular de amiloidosis mediante espectroscopia de masas.Dada la rareza de 12 casos por millón al año y los síntomas inespecíficos de la amiloidosis AL, no es práctico realizar una biopsia de órgano como primera prueba cuando se sospecha el trastorno. El 99% de los pacientes con amiloidosis AL tienen algún tipo de anormalidad de inmunoglobulina, ya sea el hallazgo de una proteína monoclonal en la inmunofijación del suero o la orina o un nivel anormal de cadena ligera libre, lo que refleja la discrasia de células plasmáticas responsables de la producción de cadenas ligeras mal plegadas. La genética de hibridación in situ con fluorescencia muestra variación en la secuencia at(11;14) en aproximadamente el 50 % de los pacientes con amiloidosis. Estos pacientes también expresan BCL-2. La ecocardiografía en amiloidosis cardíaca demuestra engrosamiento concéntrico del ventrículo izquierdo (a menudo se confunde con hipertrofia secundaria a hipertensión o miocardiopatía hipertrófica). Otras características ecocardiográficas incluyen la disminución rápida temprana en el llenado ventricular en diástole y una tensión longitudinal apical anormal. La resonancia magnética cardíaca puede demostrar engrosamiento de la pared ventricular debido a la infiltración y realce tardío de gadolinio de la pared del ventrículo izquierdo. Para la amiloidosis cardíaca ATTR, puede que no se requiera una biopsia. Si un paciente tiene hallazgos en el ecocardiograma que muestran características compatibles con la amiloidosis cardíaca, se puede utilizar una gammagrafía con pirofosfato de tecnecio o una gammagrafía con ácido tecnecio 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) para diagnosticarla. Si se sospecha amiloidosis ATTR con base en los resultados de una de estas gammagrafías, se requieren pruebas genéticas para descartar una variante hereditaria de ATTR (secuenciación por PCR). La gradación visual se realiza comparando la captación cardíaca y costal: Grado 0 (sin captación en el corazón), Grado 1 (menor captación en corazón que en costillas), Grado 2 (captación cardíaca igual a la costilla) y Grado 3 (captación cardíaca mayor que la costilla). En pacientes con una gammagrafía con 99mTc-pirofosfato (PYP) positiva y anomalías en las inmunoglobulinas, se recomienda la prueba tisular de amiloidosis mediante espectroscopia de masas.

PATOLOGÍA

La biopsia directa de órgano debe considerarse sólo si el índice de sospecha es muy alto. El porcetanjes de detección de depósitos de amiloide AL es del 78-100% en grasa subcutánea, 61% en labio y del 57% en médula ósea. El diagnóstico de amiloidosis requiere una biopsia de tejido. En casos tempranos, el rojo Congo puede ser negativo, con una cantidad muy pequeña de amiloide glomerular. La tioflavina T produce fluorescencia verde amarillenta al unirse al amiloide y es más sensible para detectar pequeñas cantidades de amiloide. Sin embargo, es menos específica que el rojo Congo y actualmente se utiliza poco en la práctica patológica. Es importante destacar que la existencia de amiloidosis de cadenas ligeras (AL) no excluye otras lesiones de gammapatía monoclonal u otros tipos de amiloide en el riñón. Un estudio sugirió que la enfermedad por depósito concurrente de cadenas ligeras (LCCN) con cilindros amiloidogénicos tiene un mayor riesgo de amiloidosis AL sistémica que la LCCN sin cilindros amiloidogénicos; sin embargo, este hallazgo no ha sido confirmado por otros estudios. En muy raras ocasiones, el amiloide se presenta intracelularmente en las células tubulares proximales y/o distales, lo que se observa con mayor frecuencia en asociación con LCCN amiloidogénica. Cuando una biopsia muestra datos de amiloidosis, es imperativo que la subunidad de proteína sea identificada.

TIPIFICACIÓN

Figura 4. Algoritmo propuesto para la tipificación de amiloide renal. El primer paso en la tipificación de amiloide renal es la inmunofluorescencia en tejido congelado (inmunofluorescencia-F). Si los depósitos de amiloide presentan una tinción clara para una cadena ligera de inmunoglobulina, esto es compatible con amiloidosis AL y no se requiere tipificación adicional. Si los depósitos de amiloide son negativos para ambas cadenas ligeras, son positivos para ambas, o se tiñen para IgG o IgM, entonces es necesaria la tipificación por LC-MS/MS. Si se tiñen para la tinción IHC de SAA (en tejido parafinado) con una reacción negativa a λ, κ, IgG e IgA por inmunofluorescencia-F y en el contexto de la historia clínica pertinente, se puede establecer el diagnóstico de amiloidosis AA. Si los depósitos involucran extensamente el intersticio cortical y se tiñen positivamente para la inmunotinción LECT2 con reacción negativa a λ, κ, IgG e IgA por inmunofluorescencia-F, se puede establecer el diagnóstico de amiloidosis ALECT2. Si los depósitos no se tiñen para λ o κ por inmunofluorescencia-F ni para las inmunotinciones LECT2 o SAA, si los depósitos se tiñen positivamente para múltiples anticuerpos, o si hay afectación medular predominante, entonces es necesaria la tipificación amiloide por LC-MS/MS para determinar el tipo de amiloidosis. Abreviaturas: AL: cadena ligera amiloide. ALECT2: amiloidosis por quimiotaxina 2 derivada de células leucocitarias. Ig: inmunoglobulina. IHC: inmunohistoquímica. LC-MS/MS: cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem. LECT2: quimiotaxina 2 derivada de células leucocitarias. Neg: negativo. Pos: positivo. SAA: amiloide sérico A.

Tabla 2. Comparación de la tipificación de amiloide mediante inmunofluorescencia/inmunohistoquímica frente a espectrometría de masas

AMILOIDOSIS ADQUIRIDA

Amiloidosis por inmunoglobulina: La amiloidosis por inmunoglobulina es la forma más común de amiloidosis en el mundo. El subtipo más común es AL, siendo el 75% de los casos por cadenas ligeras λ. Los otros 2 subtipos son AH (por cadenas pesadas) y el controvertido AHL (por cadenas pesadas y ligeras) que no ha sido reconocido oficialmente por la Sociedad Internacional de Amiloidosis. La AL es típicamente secundaria a un clon de células plasmáticas; solo raramente (4%) se debe a clones de células B; además, es la única forma de amiloidosis tratada con quimioterapia, incluido el trasplante autólogo de células madre (ASCT). La media de presentación son a los 60 años y generalmente es de rápida progresión e incluso fatal si no se trata con éxito, sobre todo en pacientes con compromiso cardíaco. El riñón está afectado en 53-67% de los casos, caracterizado por proteinuria intensa (3.5-6.1 g/d) e insuficiencia renal leve (TFGe <60 ml/min/1.73m2). Recientemente, daratumumab (anticuerpo monoclonal anti-CD38) combinado con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (Dara-VCD) se convirtió en el primer tratamiento aprobado por la FDA. El ASCT es una opción en casos refractarios, en particular en aquellos con la anomalía t(11;14) y excluyendo a aquellos con afectación cardíaca o renal grave. Otra opción en pacientes refractarios son los inmunomoduladores como la lenalidomida y la pomalidomida, pero la tolerabilidad es un problema, en particular con la lenalidomida.

AMILOIDOSIS DEBIDA A VARIANTES PATÓGENAS

Amiloidosis de cadena α del fibrinógeno A (FA):

El fibrinógeno es una proteína reactante de fase aguda con tres subunidades (α, β, γ) producida por los hepatocitos que participan en la coagulación. La amiloidosis solo se ha descrito con variantes patogénicas en el gen Aα (15 de 18 variantes resultan en la producción de amiloide). La mediana de edad es de 58 años (33-83 años) y el tiempo desde el diagnóstico hasta la diálisis es de 8 meses. La proteinuria en rango nefrótico y la enfermedad renal crónica progresiva son típicas, con una obliteración glomerular masiva por material amiloide y afectación mínima o preservada de los vasos. Los síntomas cardíacos son de tipo isquémicos y junto con los eventos isquémicos cerebrales no son infrecuentes. La neuropatía periférica es rara. Se puede encontrar una gammapatía monoclonal en 10% de los pacientes y aún no hay tratamiento disponible. La recurrencia es frecuente después de un trasplante renal, por lo que se prefiere el trasplante combinado de hígado y riñón.

Amiloidosis lisozimática (ALys):

La lisozima es una enzima bacteriolítica producida por macrófagos, células del tracto gastrointestinal (GI) y hepatocitos. Se han identificado más de 10 variantes patogénicas, todas localizadas en el dominio β de la proteína. La Alys presenta varias características clínicas únicas, por ejemplo: la presentación renal se presenta antes que otras formas de amiloidosis evolucionando a enfermedad renal crónica terminal, el síndrome de Sjögren se presenta en etapas tempranas de la vida, la afectación del tracto gastrointestinal es común y se manifiesta con diarrea, dolor abdominal y falta de apetito. Sin embargo, la complicación más grave es la diátesis hemorrágica, que puede ocurrir en pacientes con afectación gastrointestinal. También se ha reportado rotura hepática y hemorragia de ganglios linfáticos mesentéricos.

Amiloidosis por gelsolina (AGel):

La gelsolina es una proteína sensible al calcio que regula la transición sol-gel (transformación de una solución coloidal a un gel) de la actina en el citoplasma, necesaria para la locomoción de los macrófagos. Tiene una forma citosólica y otra secretada, y probablemente participa en la modulación de la respuesta inflamatoria. Los pacientes con AGel tienen una presentación clínica única, ya que suelen comenzar en la tercera década de la vida con distrofia reticular corneal por depósitos de amiloide. La cutis laxa y la pérdida de vello corporal también son comunes. La enfermedad progresa con parálisis facial y pérdida sensorial debido a la afectación de los nervios facial y trigémino , seguida de atrofia lingual y babeo debido a la afectación de los nervios glosofaríngeo e hipogloso. Los síntomas se presentan más tempranamente en las mujeres, quienes tienen mayor probabilidad de presentar síntomas oftalmológicos en comparación con los síntomas cutáneos y neurológicos iniciales en los hombres. La afectación renal suele ocurrir más tarde en la vida con proteinuria alta (mediana 5.5 g/d) e insuficiencia renal.

Amiloidosis por apolipoproteína AI (AApoAI):

ApoAI es un componente principal de las lipoproteínas de alta densidad sintetizadas en el hígado y el intestino. El riñón es el órgano más comúnmente afectado (81%), seguido del hígado (67%) y el corazón (28%). Otros afecciones incluyen neuropatía periférica (11%), laringe (11%) y testículo (4%). Además del patrón clásico de depósito glomerular, se ha descrito un patrón de depósito predominantemente medular con pocos o ningún depósito glomerular, estos pacientes presentan un deterioro de la función renal más comúnmente en sus 50s con poca o ninguna proteinuria. Los pacientes sometidos a trasplante combinado de hígado y riñón no presentaron recurrencia; de hecho, se ha observado una reducción de la carga amiloidea en estos pacientes mediante gammagrafía.

Amiloidosis por apolipoproteína A-II (AApoAII):

La apoAII es otro componente importante de las lipoproteínas de alta densidad sintetizadas en el hígado y el intestino. Los pacientes presentan principalmente proteinuria y enfermedad renal progresiva , pero se han identificado depósitos en otros órganos como las glándulas suprarrenales, el hígado, el bazo, la piel, el recto, la médula ósea y el corazón. A diferencia de la apoAII, los depósitos se encuentran ampliamente presentes en los glomérulos y se ha documentado la recurrencia después del trasplante renal.

Amiloidosis por apolipoproteína C-II (AApoCII):

La apoCII es un componente principal de los quilomicrones y de las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad y de alta densidad. Los pacientes suelen presentar proteinuria en etapas tardías de la vida, con o sin insuficiencia renal. La mediana de edad en el momento de la presentación es de 70 años. La variante más comun es la K19T. La otra variante patógena es E69V. En la mayoría de los pacientes se observa un patrón nodular de afectación glomerular.

Amiloidosis por apolipoproteína C-III (AApoCIII):

Es una de las amiloidosis más recientes. Además del riñón, también se han identificado depósitos de amiloide en el bazo, las glándulas salivales , el corazón, el recto y los bronquios. Los pacientes a menudo presentan síndrome de Sjögren antes de la hipertensión y la enfermedad renal. También se ha documentado fenómeno de Raynaud, prurito y afectación cardíaca. La variante patogénica D25V presentan hipolipidemia y ausencia de enfermedad aterosclerótica incluso a edad avanzada. El trasplante de riñón, hasta el momento, no ha montrado recurrencia.

AMILOIDOSIS ADQUIRIDA O DEBIDA A VARIANTES PATÓGENAS

Amiloidosis amiloide A sérica (SAA):

La proteína amiloide sérica A (SAA) es una apolipoproteína producida principalmente por los hepatocitos, pero también por los macrófagos, las células endoteliales y las células musculares lisas. Se trata de un reactante de fase aguda con actividades antimicrobianas y desempeña un papel en la metástasis tumoral y la destrucción articular en la artritis inflamatoria. La AA se produce cuando la SAA se produce en exceso por la influencia de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6), a menudo como resultado de una infección crónica, inflamación crónica (enfermedades autoinmunes), síndromes autoinflamatorios , ciertas afecciones diversas y variantes patogénicas genéticas. Esto explica por qué los pacientes con AA a menudo tienen marcadores inflamatorios elevados, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva (PCR), pero la prueba estándar de oro es el nivel de SAA. Los niveles de SAA se correlacionan con la respuesta/progresión renal y la carga amiloide mediante gammagrafía SAP. Lamentablemente, actualmente, el nivel de SAA solo está disponible comercialmente en Europa. El riñón está universalmente involucrado en la AA. El hígado está involucrado en aproximadamente el 20%-25% de los pacientes, ya sea por fosfatasa alcalina elevada o gammagrafía SAP, mientras que la afectación cardíaca y del sistema nervioso es menos frecuente (<5%). El tratamiento se basa en tratar la causa subyacente (P.Ej: erradicación de la infección), en caso de enfermedad autoinflamatoria o autoinmune, la terapia anticitocina dirigida a TNFα, IL-1β e IL-6 ha sido exitosa. A menudo se realiza un trasplante de riñón, pero la recurrencia es común.

Amiloidosis por transtiretina (ATTR):

La transtiretina es una proteína tetramérica responsable del transporte de tiroxina y proteína de unión al retinol que se sintetiza principalmente en el hígado pero también por el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina. Esta proteinapuede ser adquirida (tipo salvaje: ATTRwt) o del resultado de una mutación (variante: ATTRv). Se han identificado más de 120 variantes patogénicas amiloidogénicas. Los 2 órganos más involucrados son el corazón y los nervios, mientras que la afectación leptomeníngea, del túnel carpiano y ocular son menos comunes pero características. La ATTRwt se diagnostica principalmente en hombres (>90%) con afectación cardíaca, y la neuropatía (autonómica y periférica) ocurre en aproximadamente el 50%. La proteinuria usualmente se presenta 10 años después de la neuropatía periférica. La variante V30M tiene más probabilidades de desarrollar proteinuria en rango nefrótico y ESRD. Actualmente, dos oligonucleótidos antisentido (ASO) (inotersén y patisirán) están aprobados para el tratamiento de ATTRv. Recientemente, una pequeña serie de pacientes con ATTRv fue tratada con CRISPR , lo que resultó en una reducción similar en el nivel sérico de TTR que con ASO. Aunque se necesitan evaluaciones de seguimiento a largo plazo, CRISPR podría representar una posible cura para ATTRv.

Amiloidosis por apolipoproteína A-IV (AApoAIV):

ApoAIV tiene un papel importante en el metabolismo lipídico , antioxidante y funciones antiinflamatorias. Se sintetiza predominantemente en el intestino delgado. La edad de presentación oscila en 63.5-75 años y la mayoría presenta enfermedad renal progresiva con proteinuria de bajo grado o sin proteinuria y síntomas cardíacos. Se han documentado depósitos extrarrenales de amiloide AApoAIV, principalmente en las paredes vasculares del tracto gastrointestinal, la médula espinal y la médula ósea. Se han reportado gammapatía monoclonal y otros tipos de amiloide (AL (κ) y ATTR) en pacientes con AApoAIV. Actualmente, no existe tratamiento para la AApoAIV, y los pacientes reciben tratamiento de soporte.

Tabla 3. Etiologías de la amiloidosis AA

ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

Amiloidosis por quimiotaxina-2 derivada de células leucocitarias (ALECT2):

ALECT2 se descubrió por primera vez en 2008 y rápidamente se ha convertido en uno de los tipos más comunes de amiloidosis renal. LECT2 es una quimiocina expresada en muchos tipos de células, pero la proteína en circulación se produce en los hepatocitos. Parece tener múltiples funciones. En el riñón se caracteriza por afectación intersticial cortical difusa, con afectación variable (en ocasiones ausente por completo) de glomérulos y vasos, mientras que la médula se conserva o solo está mínimamente afectada. Aunque ALECT2 se encuentra comúnmente en muchos órganos, el riñón parece ser el único órgano clínicamente afectado. En el corazón, ALECT2, generalmente se encuentra en el pericardio y las arterias coronarias , por lo que la mayoría de los pacientes presentan insuficiencia renal leve y proteinuria en rango subnefrótico. El porcentaje de glomeruloesclerosis global y la TFGe al momento del diagnóstico son predictores de enfermedad renal terminal. No existe un tratamiento específico para la amiloidosis ALECT2. Se han realizado trasplantes de riñón sin reportar recurrencia, pero se han reportado múltiples casos de ALECT2 derivado de donantes sin efectos negativos en los aloinjertos.

AMILOIDOSIS ASOCIADA A TUMORES

Calcitonina (ACal):

Se ha reportado amiloidosis renal ACal en dos mujeres con carcinoma medular de tiroides metastásico que presentaron proteinuria en rango nefrótico y deterioro de la función renal. La tinción inmunohistoquímica con anticuerpos anticalcitonina fue fuertemente positiva en los depósitos glomerulares positivos para rojo Congo. La proteómica mediante espectrometría de masas con microdisección láser identificó procalcitonina y calcitonina en los depósitos. El nivel sérico de calcitonina medido en una paciente fue notablemente elevado (1,076,00 ng/L, normal < 10 ng/L).

Figura 5. Clasificación visual de la amiloidosis cardíaca por transtiretina amiloide mediante imágenes de 99mTc-pirofosfato.

BOX 1. Principales herramientas de diagnóstico disponibles para la amiloidosis.

Figura 6. Algoritmo diagnóstico para la amiloidosis sistémica.

TRATAMIENTO

Amiloidosis AL:

Amiloidosis ATTR:

El trasplante de hígado fue por mucho tiempo la única terapia efectiva para individuos con amiloidosis ATTR variante, aunque generalmente no detenía la progresión de la enfermedad. Tafamidis es un agente oral con un perfil de baja toxicidad que previene la desestabilización del tetrámero de TTR, previniendo la formación de monómeros que polimerizan en la fibrilla amiloide. Se ha asociado con una menor mortalidad por todas las causas y una menor tasa de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares vs placebo. Se ha demostrado que el diflunisal (un AINE) reduce la progresión de la polineuropatía ATTR. El inotersén (un oligonucleótido antisentido) y el patisirán (un ARN pequeño de interferencia), actúan previniendo la traducción del ARN mensajero de TTR y están aprobados por la FDA para el tratamiento de la amiloidosis. Ambos agentes redujeron los niveles circulantes de TTR un 70% a 15 meses y un 80% a 18 meses. No obstante, no se ha evaluado el efecto sobre la función cardíaca; ambos agentes solo están aprobados para personas con neuropatía periférica por amiloidosis ATTR variante.

BOX 2. Principales terapias disponibles para personas con amiloidosis.

PRONÓSTICO

El 25% de los pacientes fallece en los primeros 6 meses tras el diagnóstico debido a insuficiencia orgánica terminal relacionada con el depósito avanzado de amiloide.

Modelo de la clínica Mayo 2012:

Clasifica a los pacientes basándose en la troponina T de alta sensibilidad, el NT-proBNP y la diferencia entre el valor de la cadena ligera libre (dFLC) afectada y no afectada.

Modelo europeo 2015 (modificación de Mayo 2004):

Estadio I: troponina cardíaca T <0.035 μg/l y NT-proBNP <332 ng/l (valores umbral). Estadio II: un solo marcador por debajo de los valores umbral. Estadio III: ambos marcadores ≥ a los valores umbral. Estadio IV: NT-proBNP >8500 pg/mL. El modelo de 2004 predice mejor la muerte temprana y el modelo de 2012 tiene una mejor predicción de supervivencia a largo plazo.

Sistema de estadificación combinado para la amiloidosis ATTR:

Estadio I: NT-proBNP ≤3000 ng/L y TFGe ≥45 mL/min (supervivencia media de 69.2 meses). Estadio II: sin criterios para estadios I o III (supervivencia media de 46.7 meses). Estadio III: NT-proBNP >3000 ng/L y TFGe <45 mL/min (supervivencia media de 24.1 meses).

Tabla 4. Sistemas de estadificación para la amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina.

CONCLUSIONES

Debido a que ahora se dispone de una terapia eficaz que mejora la supervivencia y la calidad de vida para todas las formas de amiloidosis sistémica, es importante no pasar por alto este diagnóstico. La proteinuria, la disnea de esfuerzo inexplicable y la neuropatía progresiva de fibras pequeñas sugieren la necesidad de evaluar a un paciente para amiloidosis. Los pacientes con disfunción renal, hepática o de nervios periféricos deben someterse a pruebas de detección de amiloidosis AL con inmunofijación del suero y la orina y un ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica. El hallazgo de una cadena ligera anormal es seguido por un examen tisular adicional mediante aspiración de grasa, biopsia de médula ósea o biopsia de labio. Si todas estas pruebas son negativas para la presencia de depósitos de amiloide, la amiloidosis puede excluirse en el 85% de los pacientes. En pacientes que tienen una gammagrafía con PYP o DPD con resultados negativos para la captación de radionúclidos en el miocardio, la amiloidosis cardíaca por ATTR es muy poco probable. En presencia de un alto índice de sospecha, está justificada una biopsia endomiocárdica. Todos los pacientes con una gammagrafía con PYP o DPD con resultados positivos para la captación de radionúclidos en el miocardio requieren una prueba de ADN de línea germinal para buscar una variación de secuencia en la molécula de TTR. En el caso de los pacientes con una variación de secuencia en el gen TTR, es importante remitirlos a un asesor genético para analizar la posibilidad de realizar pruebas de detección a todos los familiares de primer grado. Para los pacientes que desean proceder con el trasplante de células madre y tienen más del 20% de células plasmáticas en la médula ósea o tienen mieloma sintomático o genética de alto riesgo, se administra quimioterapia de inducción, que generalmente se basa en bortezomib, durante 2 a 4 meses. Pero aquellos que no cumplan los criterios para el mieloma múltiple con menos del 10% de células plasmáticas en la médula ósea y sin enfermedad ósea del mieloma pueden someterse a un trasplante de células madre sin terapia de inducción. Para los pacientes que no son elegibles para un trasplante, se recomienda quimioterapia basada en bortezomib, diseñada para producir una respuesta parcial muy buena o superior. Para aquellos pacientes que logran una respuesta parcial muy buena, se debe considerar el tratamiento de mantenimiento con quimioterapia con bortezomib. No existe consenso sobre cuándo reanudar el tratamiento para la amiloidosis AL recidivante ni cómo manejarla. Si los tratamientos previos no se basaban en daratumumab, tratar con estos agentes a las personas que han recaído es una opción razonable. Si la recaída hematológica ocurrió más de 2 años después del último tratamiento, se debe considerar repetir el régimen de tratamiento original. Para pacientes refractarios al tratamiento con bortezomib y que no han logrado una respuesta hematológica con daratumumab, la terapia inmunomoduladora es razonable. Aunque los datos son limitados, se podría considerar el uso de terapias basadas en carfilzomib o venetoclax.Debido a que ahora se dispone de una terapia eficaz que mejora la supervivencia y la calidad de vida para todas las formas de amiloidosis sistémica, es importante no pasar por alto este diagnóstico. La proteinuria, la disnea de esfuerzo inexplicable y la neuropatía progresiva de fibras pequeñas sugieren la necesidad de evaluar a un paciente para amiloidosis. Los pacientes con disfunción renal, hepática o de nervios periféricos deben someterse a pruebas de detección de amiloidosis AL con inmunofijación del suero y la orina y un ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica. El hallazgo de una cadena ligera anormal es seguido por un examen tisular adicional mediante aspiración de grasa, biopsia de médula ósea o biopsia de labio. Si todas estas pruebas son negativas para la presencia de depósitos de amiloide, la amiloidosis puede excluirse en el 85% de los pacientes. En pacientes que tienen una gammagrafía con PYP o DPD con resultados negativos para la captación de radionúclidos en el miocardio, la amiloidosis cardíaca por ATTR es muy poco probable. En presencia de un alto índice de sospecha, está justificada una biopsia endomiocárdica. Todos los pacientes con una gammagrafía con PYP o DPD con resultados positivos para la captación de radionúclidos en el miocardio requieren una prueba de ADN de línea germinal para buscar una variación de secuencia en la molécula de TTR. En el caso de los pacientes con una variación de secuencia en el gen TTR, es importante remitirlos a un asesor genético para analizar la posibilidad de realizar pruebas de detección a todos los familiares de primer grado. Para los pacientes que desean proceder con el trasplante de células madre y tienen más del 20% de células plasmáticas en la médula ósea o tienen mieloma sintomático o genética de alto riesgo, se administra quimioterapia de inducción, que generalmente se basa en bortezomib, durante 2 a 4 meses. Pero aquellos que no cumplan los criterios para el mieloma múltiple con menos del 10% de células plasmáticas en la médula ósea y sin enfermedad ósea del mieloma pueden someterse a un trasplante de células madre sin terapia de inducción. Para los pacientes que no son elegibles para un trasplante, se recomienda quimioterapia basada en bortezomib, diseñada para producir una respuesta parcial muy buena o superior. Para aquellos pacientes que logran una respuesta parcial muy buena, se debe considerar el tratamiento de mantenimiento con quimioterapia con bortezomib. No existe consenso sobre cuándo reanudar el tratamiento para la amiloidosis AL recidivante ni cómo manejarla. Si los tratamientos previos no se basaban en daratumumab, tratar con estos agentes a las personas que han recaído es una opción razonable. Si la recaída hematológica ocurrió más de 2 años después del último tratamiento, se debe considerar repetir el régimen de tratamiento original. Para pacientes refractarios al tratamiento con bortezomib y que no han logrado una respuesta hematológica con daratumumab, la terapia inmunomoduladora es razonable. Aunque los datos son limitados, se podría considerar el uso de terapias basadas en carfilzomib o venetoclax.

REFERENCIAS

Leung, N., & Nasr, S. H. (2024). 2024 update on classification, etiology, and typing of renal amyloidosis: A review. American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation, 84(3), 361–373. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2024.01.530 Gertz, M. A., & Dispenzieri, A. (2020). Systemic amyloidosis recognition, prognosis, and therapy: A systematic review: A systematic review. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 324(1), 79–89. https://doi.org/10.1001/jama.2020.5493

Amiloidosis sistémica y renal

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