Hepatitis B - The Lancet

Actualizado el 16 jun 2025 • 8:35 p.m.

Jeng, W.-J., Papatheodoridis, G. V., & Lok, A. S. F. (2023). Hepatitis B. Lancet, 401(10381), 1039–1052. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01468-4

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) se puede prevenir mediante vacunación. Además, las secuelas de la infección crónica por el VHB (CHB), como cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular (CHC), se pueden prevenir mediante terapia antiviral. En 2016, la OMS estableció los objetivos de reducir la incidencia de la hepatitis viral en un 90% y su mortalidad asociada en un 65% para 2030.

Epidemiología

En 2019, en todo el mundo, 296 millones de personas dieron positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y la prevalencia global de la En todos los países, tanto la incidencia de la infección aguda como la prevalencia de la infección crónica por VHB han disminuido, especialmente entre niños y adultos jóvenes, sobre todo debido a la vacunación infantil universal; sin embargo, todavía se producen brotes incluso en países de altos ingresos, en donde la epidemia de consumo de opioides junto con las bajas tasas de vacunación entre los adultos se han asociado con un aumento en la incidencia de la infección aguda por VHB. Hay al menos diez genotipos del VHB (A-J). La prevalencia de los genotipos del VHB varía geográficamente: el genotipo A se encuentra principalmente en el norte de Europa, Norteamérica, India y África; los genotipos B y C en el este de Asia; el genotipo D en el sur de Europa, Oriente Medio, India y África; el genotipo E en África occidental; y los genotipos F y H en América Central y del Sur. Los datos sobre otros genotipos son escasos. La creciente migración de los últimos años ha afectado a la distribución de los genotipos del VHB; por ejemplo, los genotipos B y C, que son los más comunes en Asia, ahora son dominantes en los Estado Unidos de América, porque más del 70% de los estadounidenses con HBsAg positivos migraron de países asiáticos.

Figura 1. Prevalencia mundial de HBsAg o infección crónica por el virus de la hepatitis B. HBsAg=antígeno de superficie de la hepatitis B.

Infección

El VHB se transmite a través de la exposición percutánea o por el contacto con mucosas y secreciones (sangre, semen y saliva) de individuos no inmunes. Tras el contacto, el VHB sobrevive en el ambiente durante 7 días o más y es más infeccioso que el VIH. A pesar de que el VHB se puede detectar en la leche materna, no hay informes de transmisión a lactantes de madres que son HBsAg positivas. Los modos de transmisión más comunes incluyen contactos sexuales, transmisión perinatal o vertical de madres que son HBsAg positivas, propagación intrafamiliar horizontal (presumiblemente por cortes y llagas abiertas) y transmisión a través de jeringas o agujas contaminadas entre personas que se inyectan drogas. El riesgo de progresión de la infección aguda a crónica es inversamente proporcional a la edad en la que se adquiere la infección (90% en recién nacidos, 20% en niños y <5% en adultos inmunocompetentes). Los grupos de alto riesgo de infección por VHB son las personas nacidas en regiones de endemicidad intermedia o alta, las personas que se inyectan drogas, los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, las personas con infección por VIH y sus parejas sexuales, los contactos que comparten agujas y los contactos domésticos de personas con HBsAg positivo. Las personas con infección por VHB pueden coinfectarse con otros virus que comparten vías de transmisión comunes. El virus de la hepatitis D (VHD), un virus defectuoso, solo puede infectar a personas con HBsAg positivo y se estima que afecta al 5% de las personas con CHB. La coinfección con el virus de la hepatitis C (VHC) puede presentarse en el 1-15% y con el VIH en el 1-2% de las personas con CHB.

Virología

El VHB es un virus de ADN perteneciente a la familia Hepadnaviridae. El VHB ingresa a los hepatocitos a través de un receptor polipeptídico cotransportador de taurocolato de sodio. El ADN circular relajado (no superenrollado) en el virión se convierte en ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), que se transcribe en ARN pregenómico (una plantilla para la transcripción inversa en ADN del VHB) y ARNm para su traducción a proteínas del VHB. La persistencia del ADNccc en el hígado es la principal razón de la dificultad para erradicar el VHB y para la reactivación de su replicación en personas recuperadas cuando están inmunodeprimidas. El ADN del VHB puede integrarse en el genoma del huésped y puede ser una fuente de HBsAg, así como un contribuyente a la hepatocarcinogénesis. La importancia clínica de los genotipos del VHB sigue sin estar clara, aunque estudios en Asia sugieren que el genotipo C está asociado con un mayor riesgo de CHC que el genotipo B, además, muchos estudios han encontrado que el genotipo A está asociado con una mayor probabilidad de eliminación del HBsAg después de la terapia con interferón alfa pegilado.

Fisiopatología

Se ha considerado que el VHB no es citopático y que la lesión hepática está principalmente mediada por el sistema inmunitario. Mientras que se detectan respuestas vigorosas de células T tras la recuperación de una infección aguda por VHB, las personas con CHB presentan respuestas inmunitarias innatas y adaptativas deterioradas. El deterioro de la respuesta de células T específicas del VHB en la CHB se debe principalmente al agotamiento inmunitario en lugar de a la eliminación de células T, ya que se ha observado la restauración de la respuesta de células T en pacientes con aclaramiento espontáneo o relacionado con el tratamiento de HBeAg o HBsAg. La respuesta inmunitaria de las células B es importante en la recuperación de una infección aguda, por lo que se pueden detectar altos niveles de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B muchas décadas después de la recuperación. El alto riesgo de reactivación del VHB en pacientes con CHB que reciben terapias de depleción de células B sugiere que las células B también desempeñan un papel importante en el control de la infección crónica.

Diagnóstico

El período de incubación del VHB oscila entre 1 y 6 meses. La manifestación clínica de la infección aguda varía desde asintomática en el 70%, hasta hepatitis sintomática con síntomas inespecíficos (fatiga, anorexia, náuseas, molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen e ictericia) en el 30% restante; sin embargo, puede existir una hepatitis fulminante (encefalopatía y coagulopatía) en el 0.1-1% de los adultos inmunocompetentes. Las pruebas serológicas para HBsAg (antígeno de superficie del VHB) e IgM anti-HBc (anticuerpo del núcleo del VHB) son esenciales para el diagnóstico de la infección aguda por el VHB, ya que los síntomas clínicos y las elevaciones de las enzimas hepáticas no permiten diferenciar la hepatitis B de otros tipos de hepatitis aguda. Durante la fase inicial, los pacientes presentan valores positivos de HBsAg, IgM anti-HBc y HBeAg (antígeno e del VHB), y concentraciones elevadas de ADN del VHB. Durante la recuperación, el HBsAg se vuelve indetectable y los pacientes seroconvierten a anti-HBs (anticuerpo de superficie del VHB). Sin embargo, puede haber un período de 1 a 6 meses en el que no se detectan ni el HBsAg ni el anti-HBs, y el diagnóstico se basa en la IgM anti-HBc. Tras la recuperación, los pacientes permanecen positivos para anti-HBs e IgG anti-HBc. Aunque el ADN del VHB es indetectable en la circulación, este puede persistir en el hígado. La infección crónica por VHB se define por la detección persistente de HBsAg durante más de 6 meses, junto con una IgG anti-HBc positiva. Durante la fase inicial, se detectan niveles elevados de HBeAg y ADN del VHB, aunque en fases posteriores se presentan niveles variables de ambos. Se ha reportado la detección concomitante de anti-HBs en menos del 10% de los pacientes con HBsAg positivo, sin embargo, estos pacientes deben ser tratados de manera similar a otros pacientes con HBsAg positivo. Algunas personas pueden tener una IgG anti-HBc de manera aislada; aunque la mayoría de ellos realmente presentan una infección crónica por VHB con pérdida espontánea de HBsAg (VHB oculto) o una infección aguda por VHB recuperada con pérdida espontánea de anti-HBs, particularmente en áreas endémicas y poblaciones de alto riesgo (coinfección por VIH o VHC). Una minoría podría tener un falso positivo de anti-HBc o estar en la fase de infección aguda por VHB cuando la IgM anti-HBc sería positiva. La cuantificación del ADN del VHB en suero es fundamental para evaluar el estado de replicación del VHB y así orientar las decisiones terapéuticas y evaluar la respuesta. También puede predecir el riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Sin embargo, los niveles de ADN del VHB varían considerablemente (de <10 UI/ml a >10⁻¹ UI/ml) durante la infección crónica por VHB, por lo que la evaluación seriada es crucial para el manejo y el pronóstico. Históricamente, la biopsia hepática se utilizaba para evaluar la enfermedad hepática, pero ha sido reemplazada por las pruebas no invasivas, como los paneles de marcadores sanguíneos y la elastografía. El recuento bajo de plaquetas es un indicador temprano de cirrosis. Los niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) indican inflamación hepática, siendo una relación AST:ALT >1 un marcador de fibrosis avanzada o cirrosis. Otros marcadores ampliamente utilizados son el APRI (índice de relación AST:plaquetas) y el índice FIB-4 (edad, AST, ALT, plaquetas). Un APRI y FIB-4 bajo tienen un rendimiento excelente para descartar cirrosis, pero las puntuaciones altas solo ofrecen un rendimiento modesto para diagnosticarla. La elastografía mide la rigidez del hígado (indicador de fibrosis) y se puede lograr utilizando elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE), onda de corte por ultrasonido o resonancia magnética más vibración de baja frecuencia. Tanto los marcadores sanguíneos como la elastografía son precisos para dicotomizar la fibrosis avanzada y la cirrosis de la fibrosis nula o moderada, más que para diferenciar los estadios de fibrosis. En general, la elastografía es más precisa que los marcadores sanguíneos, y se ha propuesto un enfoque de dos niveles que utiliza análisis de sangre para descartar fibrosis avanzada o cirrosis, seguido de elastografía en aquellos que NO tienen puntajes bajos para identificar fibrosis avanzada y cirrosis. Recientemente, han surgido tres pruebas adicionales para el VHB: la cuantificación del HBsAg, el ARN del VHB y el HBcrAg (antígeno relacionado con el núcleo del VHB). Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico, pero podrían ayudar a diferenciar las fases de la CHB y a predecir los resultados clínicos y la respuesta al tratamiento. El principal uso del nivel de HBsAg en pacientes no tratados es identificar a los portadores inactivos HBeAg negativos con una concentración de ADN del VHB <2000 UI/ml que tienen baja probabilidad de presentar CHC y de pasar a CHB HBeAg negativo. Sin embargo, las pruebas para el ARN del VHB y el HBcrAg en suero aún se están estandarizando y no se encuentran disponibles comercialmente.El período de incubación del VHB oscila entre 1 y 6 meses. La manifestación clínica de la infección aguda varía desde asintomática en el 70%, hasta hepatitis sintomática con síntomas inespecíficos (fatiga, anorexia, náuseas, molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen e ictericia) en el 30% restante; sin embargo, puede existir una hepatitis fulminante (encefalopatía y coagulopatía) en el 0.1-1% de los adultos inmunocompetentes. Las pruebas serológicas para HBsAg (antígeno de superficie del VHB) e IgM anti-HBc (anticuerpo del núcleo del VHB) son esenciales para el diagnóstico de la infección aguda por el VHB, ya que los síntomas clínicos y las elevaciones de las enzimas hepáticas no permiten diferenciar la hepatitis B de otros tipos de hepatitis aguda. Durante la fase inicial, los pacientes presentan valores positivos de HBsAg, IgM anti-HBc y HBeAg (antígeno e del VHB), y concentraciones elevadas de ADN del VHB. Durante la recuperación, el HBsAg se vuelve indetectable y los pacientes seroconvierten a anti-HBs (anticuerpo de superficie del VHB). Sin embargo, puede haber un período de 1 a 6 meses en el que no se detectan ni el HBsAg ni el anti-HBs, y el diagnóstico se basa en la IgM anti-HBc. Tras la recuperación, los pacientes permanecen positivos para anti-HBs e IgG anti-HBc. Aunque el ADN del VHB es indetectable en la circulación, este puede persistir en el hígado. La infección crónica por VHB se define por la detección persistente de HBsAg durante más de 6 meses, junto con una IgG anti-HBc positiva. Durante la fase inicial, se detectan niveles elevados de HBeAg y ADN del VHB, aunque en fases posteriores se presentan niveles variables de ambos. Se ha reportado la detección concomitante de anti-HBs en menos del 10% de los pacientes con HBsAg positivo, sin embargo, estos pacientes deben ser tratados de manera similar a otros pacientes con HBsAg positivo. Algunas personas pueden tener una IgG anti-HBc de manera aislada; aunque la mayoría de ellos realmente presentan una infección crónica por VHB con pérdida espontánea de HBsAg (VHB oculto) o una infección aguda por VHB recuperada con pérdida espontánea de anti-HBs, particularmente en áreas endémicas y poblaciones de alto riesgo (coinfección por VIH o VHC). Una minoría podría tener un falso positivo de anti-HBc o estar en la fase de infección aguda por VHB cuando la IgM anti-HBc sería positiva. La cuantificación del ADN del VHB en suero es fundamental para evaluar el estado de replicación del VHB y así orientar las decisiones terapéuticas y evaluar la respuesta. También puede predecir el riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Sin embargo, los niveles de ADN del VHB varían considerablemente (de <10 UI/ml a >10⁻¹ UI/ml) durante la infección crónica por VHB, por lo que la evaluación seriada es crucial para el manejo y el pronóstico. Históricamente, la biopsia hepática se utilizaba para evaluar la enfermedad hepática, pero ha sido reemplazada por las pruebas no invasivas, como los paneles de marcadores sanguíneos y la elastografía. El recuento bajo de plaquetas es un indicador temprano de cirrosis. Los niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) indican inflamación hepática, siendo una relación AST:ALT >1 un marcador de fibrosis avanzada o cirrosis. Otros marcadores ampliamente utilizados son el APRI (índice de relación AST:plaquetas) y el índice FIB-4 (edad, AST, ALT, plaquetas). Un APRI y FIB-4 bajo tienen un rendimiento excelente para descartar cirrosis, pero las puntuaciones altas solo ofrecen un rendimiento modesto para diagnosticarla. La elastografía mide la rigidez del hígado (indicador de fibrosis) y se puede lograr utilizando elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE), onda de corte por ultrasonido o resonancia magnética más vibración de baja frecuencia. Tanto los marcadores sanguíneos como la elastografía son precisos para dicotomizar la fibrosis avanzada y la cirrosis de la fibrosis nula o moderada, más que para diferenciar los estadios de fibrosis. En general, la elastografía es más precisa que los marcadores sanguíneos, y se ha propuesto un enfoque de dos niveles que utiliza análisis de sangre para descartar fibrosis avanzada o cirrosis, seguido de elastografía en aquellos que NO tienen puntajes bajos para identificar fibrosis avanzada y cirrosis. Recientemente, han surgido tres pruebas adicionales para el VHB: la cuantificación del HBsAg, el ARN del VHB y el HBcrAg (antígeno relacionado con el núcleo del VHB). Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico, pero podrían ayudar a diferenciar las fases de la CHB y a predecir los resultados clínicos y la respuesta al tratamiento. El principal uso del nivel de HBsAg en pacientes no tratados es identificar a los portadores inactivos HBeAg negativos con una concentración de ADN del VHB <2000 UI/ml que tienen baja probabilidad de presentar CHC y de pasar a CHB HBeAg negativo. Sin embargo, las pruebas para el ARN del VHB y el HBcrAg en suero aún se están estandarizando y no se encuentran disponibles comercialmente.

Figura 3. Perfil serológico durante la infección aguda (A) y crónica (B) por VHB. Durante la infección aguda, puede transcurrir un periodo de 1 a 6 meses entre la pérdida de HBsAg y la aparición de anti-HBs, en el que el diagnóstico debe basarse en la IgM anti-HBc. La infección crónica se define como la persistencia de HBsAg durante más de 6 meses. Anti-HBc = anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B. Anti-HBe = anticuerpo e del virus de la hepatitis B. ALT = alanina aminotransferasa. HBeAG = antígeno e del virus de la hepatitis B. HBsAg = antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. VHB = virus de la hepatitis B.

Historia natural de la enfermedad

El curso natural de la CHB es dinámico y refleja el equilibrio entre el control inmunitario del huésped y la replicación viral. Este curso clínico se clasifica en cinco fases basadas en el estado del HBsAg y HBeAg, y los niveles de ADN del VHB y ALT; sin embargo, no todos los pacientes atraviesan todas las fases, y algunos revierten de una fase posterior a una anterior.

Primera fase (infección crónica inmunotolerante o HBeAg-positiva):

Se define por HBeAg-positiva, niveles muy altos de ADN del VHB (usualmente >7 log 11 UI/mL) y HBsAg (>3 log 11 UI/mL), y ALT persistentemente normal. El término inmunotolerante se basa en la combinación de ALT normal y altas concentraciones de ADN del VHB, lo que sugiere ausencia de lesión hepática inmunomediada, por lo que, a pesar de los altos niveles de ADN del VHB, el pronóstico de los pacientes inmunotolerantes es favorable, con una incidencia acumulada de CHC a 10 años similar a la de los portadores inactivos.

Segunda fase (infección crónica inmunoactiva):

La transición de fases suele ocurrir entre los 20 y los 40 años. Los pacientes con CHB inmunoactiva tienen HBeAg-positiva y niveles elevados de ADN del VHB (5-7 log 11 UI/mL), HBsAg (>3 log 11 UI/mL) y ALT. Los pacientes en esta fase eliminan el HBeAg con seroconversión a anti-HBe. La mayoría de las exacerbaciones de ALT son asintomáticas, pero algunas pueden ir acompañadas de ictericia y aproximadamente un 2-3%, de descompensación hepática (ascitis, hemorragia varicosa o encefalopatía hepática).

Tercera fase (portador inactivo o HBeAg-negativo):

Tras la seroconversión de HBeAg, esta nueva fase se caracteriza por se HBeAg negativos, anti-HBe positivos, ALT normal y niveles habitualmente bajos de ADN del VHB (<2000 UI/ml) y HBsAg (<1000 UI/ml). El pronóstico de los pacientes que permanecen en la fase de portador inactivo es favorable, en particular si la lesión hepática antes de la eliminación de HBeAg era leve. Además, el riesgo de progresión de la enfermedad es muy bajo (incidencia anual <0.2% para cirrosis y <0.1% para CHC).

Cuarta fase (HBeAg inmunoactiva):

Se caracteriza por ser HBsAg persistentemente positiva, ADN de VHB persistentemente alta y elevación persistente de ALT. La eliminación del HBsAg se asocia a mejores resultados clínicos en comparación con los pacientes que permanecen HBsAg positivos y ADN del VHB indetectable.

Quinta fase (HBsAg negativo y VHB resuelta u oculta):

Los pacientes que eliminan el HBsAg entran en la última fase de la CHB, siendo HBsAg negativo e IgG anti-HBc positivo, con o sin anti-HBs. El ADN del VHB no suele detectarse en la sangre, pero persiste en el hígado y puede reactivarse con la supresión inmunitaria, además, el CHC todavía puede desarrollarse.

Figura 4. Fases de la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Durante las fases iniciales, los pacientes son HBeAg positivos, mientras que en las fases posteriores son HBeAg negativos y anti-HBe positivos. Algunos pacientes finalmente se vuelven HBsAg negativos. No todos los pacientes atraviesan todas las fases y, aunque la mayoría de las transiciones progresan de fases iniciales a tardías, ocasionalmente algunos pacientes pueden revertir a fases iniciales. Las líneas punteadas representan LLQ o LSN. ALT = alanina aminotransferasa. Anti-HBe = anticuerpo e de la hepatitis B. Anti-HBs = anticuerpo de superficie de la hepatitis B. CHB = hepatitis B crónica. HBeAG = antígeno e de la hepatitis B. HBsAG = antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. ADNccc = ADN circular cerrado covalentemente. LLQ = límite inferior de cuantificación. LSN = límite superior de la normalidad.

Abordaje

Infección aguda:

La mayoría de los adultos inmunocompetentes con infección aguda por VHB se recuperan espontáneamente y no requieren tratamiento específico (>95%). El tratamiento de la infección aguda por VHB se centra en los cuidados de apoyo y la prevención de la transmisión del VHB a contactos domésticos y sexuales. Se puede considerar la terapia antiviral en personas con hepatitis prolongada o grave. Si bien no existen datos sólidos que respalden su beneficio, la terapia con análogos de nucleósidos es segura y puede reducir el riesgo de reinfección en caso de ser necesario un trasplante de hígado. La diferenciación entre la hepatitis B aguda grave y la exacerbación grave de una hepatitis B crónica no diagnosticada previamente puede ser difícil, a menos que existan antecedentes de exposición reciente o evidencia de cirrosis, ya que la IgM anti-HBc puede ser positiva en este último caso; sin embargo, en caso de duda, se debe iniciar la terapia con análogos de nucleósidos.

Infección crónica:

La evaluación de pacientes con CHB debe incluir una evaluación de la replicación del VHB (HBeAg y niveles de ADN del VHB), actividad (ALT) y estadio de la enfermedad hepática; así como detección de coinfecciones por VIH, VHC y VHD con la evaluación de inmunidad contra la hepatitis A. La evolución de la CHB se caracteriza por fluctuaciones, por lo que se requiere un seguimiento a largo plazo, incluso en pacientes con bajo nivel de replicación del VHB, ALT normal y sin cirrosis Como consecuencia de la CHB, el CHC relacionado con el VHB a menudo se diagnostica de forma tardía y tiene una alta mortalidad. La vigilancia del CHC con ecografía y alfa-fetoproteína cada 6 meses se debe realizar en pacientes con mayor riesgo de CHC (personas con cirrosis, antecedentes familiares de CHC, hombres asiáticos y africanos <40 años, así como mujeres asiáticas >50 años).

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es prevenir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y CHC. Dado que el alcohol y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de CHC y se ha demostrado que el hígado graso metabólico concomitante acelera la progresión a cirrosis, se debe aconsejar a los pacientes que limiten el consumo de alcohol, eviten fumar, mantengan una dieta saludable y hagan ejercicio regularmente. La respuesta al tratamiento se evalúa mediante medidas indirectas: normalización de la ALT, niveles de ADN del VHB, seroconversión de HBeAg a anti-HBe o de HBsAg a anti-HBs. Las indicaciones para el tratamiento antiviral son las mismas para niños y adultos, e incluyen a todos los pacientes con cirrosis y ADN del VHB detectable, independientemente del estado de HBeAg o el nivel de ALT, insuficiencia hepática aguda o exacerbaciones graves de CHB. En los pacientes sin cirrosis, se recomienda el tratamiento para aquellos con CHB HBeAg positivo o HBeAg negativo en segunda y cuarta fase inmunoactivas de CHB. Los pacientes con antecedentes familiares de CHC tienen un mayor riesgo de CHC y podrían ser considerados para el tratamiento incluso si los niveles de ADN del VHB o ALT son bajos o normales. No se recomienda el tratamiento en pacientes en fase de tolerancia inmunitaria (infección crónica y HBeAg-positiva), excepto en mayores de 30 o 40 años. Tampoco se recomienda el tratamiento en pacientes en fase de portador inactivo (infección crónica HBeAg-negativa). Los pacientes que no cumplen los criterios de tratamiento deben ser monitorizados, de modo que el tratamiento pueda iniciarse cuando la replicación del VHB o la inflamación hepática se activen Los tratamientos actualmente disponibles incluyen interferón alfa pegilado (actividad antiviral moderada que puede potenciar la degradación del ADNccc y la respuesta inmunitaria contra el VHB) y los análogos de nucleósidos (inhiben la transcripción inversa del ARN pregenómico a ADN del VHB sin un efecto directo sobre el ADNccc). La recaída viral es casi universal al suspender el tratamiento con los análogos de nucleósidos; sin embargo, en ambos tratamientos, la pérdida de HBsAg es poco frecuente y el riesgo de CHC se mantiene, aunque en tasas más bajas.El objetivo del tratamiento es prevenir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y CHC. Dado que el alcohol y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de CHC y se ha demostrado que el hígado graso metabólico concomitante acelera la progresión a cirrosis, se debe aconsejar a los pacientes que limiten el consumo de alcohol, eviten fumar, mantengan una dieta saludable y hagan ejercicio regularmente. La respuesta al tratamiento se evalúa mediante medidas indirectas: normalización de la ALT, niveles de ADN del VHB, seroconversión de HBeAg a anti-HBe o de HBsAg a anti-HBs. Las indicaciones para el tratamiento antiviral son las mismas para niños y adultos, e incluyen a todos los pacientes con cirrosis y ADN del VHB detectable, independientemente del estado de HBeAg o el nivel de ALT, insuficiencia hepática aguda o exacerbaciones graves de CHB. En los pacientes sin cirrosis, se recomienda el tratamiento para aquellos con CHB HBeAg positivo o HBeAg negativo en segunda y cuarta fase inmunoactivas de CHB. Los pacientes con antecedentes familiares de CHC tienen un mayor riesgo de CHC y podrían ser considerados para el tratamiento incluso si los niveles de ADN del VHB o ALT son bajos o normales. No se recomienda el tratamiento en pacientes en fase de tolerancia inmunitaria (infección crónica y HBeAg-positiva), excepto en mayores de 30 o 40 años. Tampoco se recomienda el tratamiento en pacientes en fase de portador inactivo (infección crónica HBeAg-negativa). Los pacientes que no cumplen los criterios de tratamiento deben ser monitorizados, de modo que el tratamiento pueda iniciarse cuando la replicación del VHB o la inflamación hepática se activen Los tratamientos actualmente disponibles incluyen interferón alfa pegilado (actividad antiviral moderada que puede potenciar la degradación del ADNccc y la respuesta inmunitaria contra el VHB) y los análogos de nucleósidos (inhiben la transcripción inversa del ARN pregenómico a ADN del VHB sin un efecto directo sobre el ADNccc). La recaída viral es casi universal al suspender el tratamiento con los análogos de nucleósidos; sin embargo, en ambos tratamientos, la pérdida de HBsAg es poco frecuente y el riesgo de CHC se mantiene, aunque en tasas más bajas.

Interferón alfa pegilado:

Se administra 180mcg una vez a la semana de manera subcutánea durante 48 semanas en aquellos pacientes con HBeAg positivos o negativos con CHB. No obstante, solo el 30% van a logran una depuración de HBeAg y un 3.7% la depuración de HBsAg dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento. El interferón alfa pegilado se asocia con muchos efectos secundarios, incluidos síntomas similares a los de la gripe que son universales durante las primeras 1-2 semanas, neutropenia, trombocitopenia, depresión, así como exacerbación o desenmascaramiento de enfermedades autoinmunes. También puede inducir brotes de hepatitis, que pueden ser graves y provocar descompensación hepática. El interferón alfa pegilado está contraindicado en pacientes embarazadas, cirrosis descompensada, enfermedades autoinmunes o depresión, y debe usarse con precaución en pacientes con cirrosis compensada.

Análogos de nucleósidos:

Factores asociados con la respuesta:

Una alta concentración de ALT previa al tratamiento y una baja concentración de ADN del VHB previa al tratamiento se asocian con altas tasas de respuestas de HBeAg y HBsAg, tanto al interferón alfa pegilado como a los análogos de nucleósidos. El genotipo A del VHB se asocia con la mayor tasa de depuración de HBeAg y HBsAg después de la terapia con interferón alfa pegilado, pero el genotipo del VHB no predice la respuesta al tratamiento con análogos de nucleósidos.

Figura 5. Seguimiento y decisiones sobre el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHB en relación con la presencia de cirrosis y el estado de HBeAg. (A) Para pacientes con cirrosis, la mayoría de las guías recomiendan el tratamiento para pacientes con cirrosis descompensada o compensada si el ADN del VHB es detectable independientemente del estado de HBeAg y los niveles de ALT. (B) Para pacientes con HBeAg positivo sin cirrosis, todas las guías recomiendan el tratamiento para pacientes con ALT ≥2 x LSN y ADN del VHB >20 000 UI/mL; ALT >LSN y ADN del VHB ≥2000 UI/mL con inflamación al menos moderada (actividad de Metavir grado 2-3, rango 0-3) o fibrosis (estadio de fibrosis de Metavir ≥2, rango 0-4), o ambas; y ALT ≤LSN y ADN del VHB >20 000 UI/mL que sean mayores de 30 o 40 años. (C) Para pacientes HBeAg-negativos sin cirrosis, todas las guías recomiendan tratamiento para pacientes con ALT ≥2 x LSN y ADN del VHB >2000 UI/mL; y ADN del VHB ≥2000 UI/mL y al menos inflamación moderada o fibrosis, o ambas, independientemente de la ALT. Para pacientes con ADN del VHB <2000 UI/mL, el tratamiento se recomienda solo si la ALT es persistentemente >LSN o hay al menos inflamación moderada o fibrosis, o ambas, y se han excluido otras causas de enfermedad hepática. A los pacientes que no cumplen las indicaciones de tratamiento se les deben realizar pruebas regulares de ALT, ADN del VHB y fibrosis hepática . La frecuencia de monitoreo, particularmente las pruebas de ADN del VHB y fibrosis hepática , puede variar dependiendo de la disponibilidad de recursos. La NIT se puede utilizar en lugar de la histología hepática para evaluar el estadio de la fibrosis hepática. Los pacientes con cirrosis y aquellos con mayor riesgo de CHC deben someterse a vigilancia con ecografía con o sin AFP cada 6 meses. AFP = alfafetoproteína. ALT = alanina aminotransferasa. CHC = carcinoma hepatocelular. VHB = virus de la hepatitis B. HBeAg = antígeno e de la hepatitis B. HBsAg = antígeno de superficie de la hepatitis B. NIT = pruebas no invasivas. LSN = límite superior de la normalidad.Figura 5. Seguimiento y decisiones sobre el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHB en relación con la presencia de cirrosis y el estado de HBeAg. (A) Para pacientes con cirrosis, la mayoría de las guías recomiendan el tratamiento para pacientes con cirrosis descompensada o compensada si el ADN del VHB es detectable independientemente del estado de HBeAg y los niveles de ALT. (B) Para pacientes con HBeAg positivo sin cirrosis, todas las guías recomiendan el tratamiento para pacientes con ALT ≥2 x LSN y ADN del VHB >20 000 UI/mL; ALT >LSN y ADN del VHB ≥2000 UI/mL con inflamación al menos moderada (actividad de Metavir grado 2-3, rango 0-3) o fibrosis (estadio de fibrosis de Metavir ≥2, rango 0-4), o ambas; y ALT ≤LSN y ADN del VHB >20 000 UI/mL que sean mayores de 30 o 40 años. (C) Para pacientes HBeAg-negativos sin cirrosis, todas las guías recomiendan tratamiento para pacientes con ALT ≥2 x LSN y ADN del VHB >2000 UI/mL; y ADN del VHB ≥2000 UI/mL y al menos inflamación moderada o fibrosis, o ambas, independientemente de la ALT. Para pacientes con ADN del VHB <2000 UI/mL, el tratamiento se recomienda solo si la ALT es persistentemente >LSN o hay al menos inflamación moderada o fibrosis, o ambas, y se han excluido otras causas de enfermedad hepática. A los pacientes que no cumplen las indicaciones de tratamiento se les deben realizar pruebas regulares de ALT, ADN del VHB y fibrosis hepática . La frecuencia de monitoreo, particularmente las pruebas de ADN del VHB y fibrosis hepática , puede variar dependiendo de la disponibilidad de recursos. La NIT se puede utilizar en lugar de la histología hepática para evaluar el estadio de la fibrosis hepática. Los pacientes con cirrosis y aquellos con mayor riesgo de CHC deben someterse a vigilancia con ecografía con o sin AFP cada 6 meses. AFP = alfafetoproteína. ALT = alanina aminotransferasa. CHC = carcinoma hepatocelular. VHB = virus de la hepatitis B. HBeAg = antígeno e de la hepatitis B. HBsAg = antígeno de superficie de la hepatitis B. NIT = pruebas no invasivas. LSN = límite superior de la normalidad.

Terapias en desarrollo

No existen datos de ensayos de fase 3 para estos nuevos fármacos y se están estudiando su seguridad, eficacia clínica y pautas posológicas.

Inhibidores de la entrada:

Bloquean la entrada del VHB a los hepatocitos. La bulevirtida, sola y en combinación con interferón alfa pegilado, ha demostrado ser prometedora en la infección crónica por VHD , pero los datos sobre la monoinfección crónica por VHB son escasos.

Moduladores del ensamblaje de la cápside:

Pueden actuar en múltiples etapas del ciclo de vida del VHB, incluyendo el ensamblaje de cápsides aberrantes o vacías (inhibiendo así la replicación del ADN del VHB) y la interferencia con el desensamblaje de los viriones entrantes y el reciclaje intracelular de las cápsides (inhibiendo así el establecimiento y la reposición del ADNccc). La combinación de moduladores del ensamblaje de la cápside y análogos de nucleósidos tiene un efecto aditivo en la disminución de los niveles de ADN y ARN del VHB, pero tiene un efecto mínimo en las concentraciones de HBeAg y HBsAg.

Inhibidores de la traducción:

Silencian el ARN del VHB, disminuyendo así la producción de antígeno viral. La inhibición de la traducción puede lograrse mediante ARN de interferencia pequeños u oligonucleótidos antisentido. Ambos enfoques pueden disminuir los niveles de HBsAg, con efectos que duran más de seis meses tras finalizar la administración, pero la eliminación sostenida del HBsAg es poco frecuente.

Polímeros de ácidos nucleicos:

En combinación con interferón alfa pegilado generaron una eliminación sostenida del HBsAg en un estudio pequeño, pero la mayoría tuvo marcados brotes de ALT.

Reactivación o coinfección con VIH

Los pacientes con infección crónica o previa por VHB que reciben terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras corren el riesgo de reactivación del VHB, lo que podría provocar brotes de hepatitis potencialmente mortales. Por ello, todos los pacientes que inicien estas terapias deben someterse a pruebas de detección de HBsAg e IgG anti-HBc. Los pacientes que requieren terapias con riesgo de reactivación del VHB deben recibir profilaxis con análogos de nucleósidos antes o simultáneamente con el inicio de estas terapias, y deben continuarse por 6-12 meses después de completar el esquema de inmusupresores/inmunomoduladores, o tras 12 meses en caso de terapias de depleción de células B debido a sus efectos inmunosupresores prolongados. Los pacientes que requieren terapias con bajo riesgo de reactivación del VHB pueden ser monitoreados con ALT o ADN del VHB en pacientes HBsAg positivos y con ALT, HBsAg o ADN del VHB en pacientes HBsAg negativos y anti-HBc positivos; pero se deberá iniciar análogos de nucleósidos al primer signo de reactivación del VHB. Todos los pacientes coinfectados con VHB y VIH deben recibir terapia antiviral combinada que tenga actividad contra ambos virus, independientemente de los niveles de ALT y ADN del VHB. Cualquier cambio en el régimen antirretroviral debe garantizar que el nuevo régimen sea eficaz para inhibir ambos virus.

Prevención

La vacunación es la forma más eficaz de prevenir la infección por VHB. Las vacunas recombinantes contra el VHB son seguras, muy eficaces y están disponibles como vacunas individuales o vacunas combinadas con otros antígenos utilizados en programas de inmunización infantil, o con la vacuna contra el virus de la hepatitis A para su uso en todos los grupos de edad. La edad y la inmunocompetencia son factores clave que influyen en la respuesta inmunogénica a la vacunación; por ejemplo, después de una serie de tres o cuatro dosis, se desarrollan niveles protectores de anti-HBs (≥10 mUI/ml) en más del 95% de los lactantes, niños y adultos jóvenes, pero solo en el 60-75% de las personas mayores de 60 años. Los factores que disminuyen la eficacia de la vacunación incluyen la obesidad, el tabaquismo, los factores genéticos y las comorbilidades como la insuficiencia renal crónica, la enfermedad hepática crónica y la diabetes. Dado el alto riesgo de cronicidad tras la infección por VHB durante la infancia, la inmunización infantil universal (incluida la dosis al nacer) es la medida más eficaz para prevenir la infección crónica por VHB. En 2020, el 98% de los países del mundo habían adoptado la vacunación infantil universal contra el VHB, con una cobertura del 83% de la serie de tres a cuatro dosis. La inmunización pasivo-activa neonatal implica la detección del HBsAg en todas las embarazadas y la administración de una dosis de la vacuna contra la HBIG y el VHB en las 12 horas siguientes al nacimiento, seguida de una pauta de vacunación de tres dosis a partir del primer mes. Además, se recomienda confirmar la inmunidad mediante la prueba de anti-HBs a los bebés entre los meses 9 y 15. La transmisión madre-hijo (TMH) puede ocurrir debido a retrasos o fallas en la administración de HBIG o la vacunación al nacimiento, no completar la serie de vacunas o por transmisión de madres altamente virémicas (la terapia antiviral administrada a estas madres durante el tercer trimestre puede reducir aún más el riesgo de TMH). Se recomienda el fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) a partir de la semana 24 a 32 del embarazo en personas con una concentración de ADN del VHB mayor de 200,000 UI/ml. El tratamiento puede suspenderse inmediatamente o continuarse durante 12 semanas después del parto. Se debe monitorear los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) cada 1-3 meses durante los primeros 6 meses posparto. La prevalencia del VHB en niños menores de 5 años ha disminuido del 4.7% antes del año 2000 a <1% después de 2016. Dado que muchos adultos siguen siendo susceptibles, se requiere la vacunación de adultos en poblaciones de alto riesgo (conductas sexuales de alto riesgo [múltiples parejas sexuales, hombres que tienen sexo con hombres] y personas que se inyectan drogas) para reducir la infección por VHB. Aunque los niveles de anti-HBs disminuyen con el tiempo, la protección parece durar 30 años o más después de la vacunación debido a la memoria inmunitaria. Por lo tanto, no se recomienda una dosis de refuerzo en niños sanos con vacunación completa ni en adultos inmunocompetentes, sino solo en pacientes en diálisis cuyas pruebas anuales muestran niveles de anti-HBs inferiores a 10 mUI/ml. Las pruebas previas a la vacunación en grupos de alto riesgo y en quienes viven en áreas endémicas pueden identificar a las personas infectadas para que puedan recibir la atención adecuada. Las pruebas anti-HBs posteriores a la vacunación, 1-2 meses después de completar la serie de vacunas, se recomiendan solo en personas con menor probabilidad de respuesta o alto riesgo de exposición (pacientes en diálisis, bebés de madres HBsAg-positivas y parejas sexuales de personas HBsAg-positivas). Los que no responden al primer ciclo de vacunación, pueden recibir un segundo ciclo de la misma vacuna en la dosis habitual o doble dosis, o en caso de estar disponible, se puede administrar una de las nuevas vacunas.La vacunación es la forma más eficaz de prevenir la infección por VHB. Las vacunas recombinantes contra el VHB son seguras, muy eficaces y están disponibles como vacunas individuales o vacunas combinadas con otros antígenos utilizados en programas de inmunización infantil, o con la vacuna contra el virus de la hepatitis A para su uso en todos los grupos de edad. La edad y la inmunocompetencia son factores clave que influyen en la respuesta inmunogénica a la vacunación; por ejemplo, después de una serie de tres o cuatro dosis, se desarrollan niveles protectores de anti-HBs (≥10 mUI/ml) en más del 95% de los lactantes, niños y adultos jóvenes, pero solo en el 60-75% de las personas mayores de 60 años. Los factores que disminuyen la eficacia de la vacunación incluyen la obesidad, el tabaquismo, los factores genéticos y las comorbilidades como la insuficiencia renal crónica, la enfermedad hepática crónica y la diabetes. Dado el alto riesgo de cronicidad tras la infección por VHB durante la infancia, la inmunización infantil universal (incluida la dosis al nacer) es la medida más eficaz para prevenir la infección crónica por VHB. En 2020, el 98% de los países del mundo habían adoptado la vacunación infantil universal contra el VHB, con una cobertura del 83% de la serie de tres a cuatro dosis. La inmunización pasivo-activa neonatal implica la detección del HBsAg en todas las embarazadas y la administración de una dosis de la vacuna contra la HBIG y el VHB en las 12 horas siguientes al nacimiento, seguida de una pauta de vacunación de tres dosis a partir del primer mes. Además, se recomienda confirmar la inmunidad mediante la prueba de anti-HBs a los bebés entre los meses 9 y 15. La transmisión madre-hijo (TMH) puede ocurrir debido a retrasos o fallas en la administración de HBIG o la vacunación al nacimiento, no completar la serie de vacunas o por transmisión de madres altamente virémicas (la terapia antiviral administrada a estas madres durante el tercer trimestre puede reducir aún más el riesgo de TMH). Se recomienda el fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) a partir de la semana 24 a 32 del embarazo en personas con una concentración de ADN del VHB mayor de 200,000 UI/ml. El tratamiento puede suspenderse inmediatamente o continuarse durante 12 semanas después del parto. Se debe monitorear los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) cada 1-3 meses durante los primeros 6 meses posparto. La prevalencia del VHB en niños menores de 5 años ha disminuido del 4.7% antes del año 2000 a <1% después de 2016. Dado que muchos adultos siguen siendo susceptibles, se requiere la vacunación de adultos en poblaciones de alto riesgo (conductas sexuales de alto riesgo [múltiples parejas sexuales, hombres que tienen sexo con hombres] y personas que se inyectan drogas) para reducir la infección por VHB. Aunque los niveles de anti-HBs disminuyen con el tiempo, la protección parece durar 30 años o más después de la vacunación debido a la memoria inmunitaria. Por lo tanto, no se recomienda una dosis de refuerzo en niños sanos con vacunación completa ni en adultos inmunocompetentes, sino solo en pacientes en diálisis cuyas pruebas anuales muestran niveles de anti-HBs inferiores a 10 mUI/ml. Las pruebas previas a la vacunación en grupos de alto riesgo y en quienes viven en áreas endémicas pueden identificar a las personas infectadas para que puedan recibir la atención adecuada. Las pruebas anti-HBs posteriores a la vacunación, 1-2 meses después de completar la serie de vacunas, se recomiendan solo en personas con menor probabilidad de respuesta o alto riesgo de exposición (pacientes en diálisis, bebés de madres HBsAg-positivas y parejas sexuales de personas HBsAg-positivas). Los que no responden al primer ciclo de vacunación, pueden recibir un segundo ciclo de la misma vacuna en la dosis habitual o doble dosis, o en caso de estar disponible, se puede administrar una de las nuevas vacunas.

Vacunación

Inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG):

Generalmente en combinación con la primera dosis de la vacunación. Se puede administrar a personas no inmunes con exposición a materiales biológicos de personas HBsAg-positivas, a recién nacidos de madres HBsAg-positivas o a pacientes que se sometieron a un trasplante de hígado por enfermedad hepática relacionada con el VHB.

Nuevas vacunas recombinantes:

Estas nuevas vacunas no han sido aprobadas para niños, y no se ha establecido su seguridad ni eficacia en mujeres embarazadas ni en pacientes en diálisis.

Heplisav-B:

Contiene un potente adyuvante y se administra en dos dosis, lo que podría ser la más apropiada cuando se desea lograr rápidamente la protección inmunitaria.

PreHevbrio:

Contiene los tres antígenos de superficie (grande, mediano y pequeño) y se administra en tres dosis.

Conclusiones

Para lograr la curación funcional del VHB, se requieren múltiples pasos: supresión completa de la replicación del ADN del VHB, inhibición de la producción de HBsAg y restablecimiento de la respuesta inmunitaria innata y específica del VHB. Por lo tanto, será necesaria la combinación de varias clases de fármacos para lograr este objetivo en un alto porcentaje de pacientes. Los análogos de nucleósidos seguirán siendo fundamentales en la supresión de la replicación del ADN del VHB, y el interferón alfa pegilado podría seguir desempeñando un papel en la eliminación del HBsAg.

Hepatitis B - The Lancet

Hepatitis B - The Lancet

Autores