REFERENCIA: Bodkin, C., & Pascuzzi, R. M. (2021). Update in the management of myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurologic Clinics, 39(1), 133–146. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.09.007
La miastenia gravis (MG) y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) son los trastornos de transmisión neuromuscular más comunes en la práctica clínica. Los trastornos de la unión neuromuscular (NMJ) se caracterizan por debilidad fluctuante y fatigable e incluyen afecciones autoinmunes, tóxicas y genéticas. Los adultos con trastornos de la NMJ suelen estar mediados por anticuerpos, siendo la MG la más común, con una prevalencia de aproximadamente 1:10,000, y las mujeres se ven afectadas aproximadamente el doble que los hombres.
MIASTENIA GRAVIS
La debilidad fatigable o variable es un sello distintivo de la miastenia gravis (MG). Los síntomas oculares como diplopía y ptosis se observan en el 50% de los pacientes al inicio de la enfermedad. Al mes de la aparición de los síntomas, el 80% de los pacientes tendrán algún grado de afectación ocular. Los síntomas de presentación suelen ser debilidad generalizada, debilidad en las piernas o síntomas bulbares.
Entre el 80% y el 90% de los pacientes con MG tendrán anticuerpos mensurables contra el receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) en su suero. Los pacientes con anticuerpos AChR positivos deben ser examinados con una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética de tórax para detectar timoma (presente en el 10% de los pacientes).
El segundo anticuerpo más común es el anticuerpo MuSK (receptor tirosina quinasa específico del músculo). Las series varían en el porcentaje de resultados positivos para MuSK, pero en general aproximadamente una cuarta parte de todos los pacientes negativos para AChR resultarán positivos para MuSK. Los pacientes con MuSK tienden a ser mujeres más jóvenes (menores de 40 años) con síntomas bulbares, extensores del cuello, hombros y respiratorios desproporcionados con una mayor probabilidad de «debilidad fija» y tienen una menor probabilidad de estimulación repetitiva anormal y resultados de la prueba de edrofonio. Los pacientes con MuSK no tienen anomalías del timo asociadas (y no son candidatos para la timectomía) y es más probable que sean refractarios a una variedad de terapias (como los inhibidores de la colinesterasa y terapias inmunes); por el contrario, tienden a responder muy favorablemente a rituximab y plasmaféresis.
Un anticuerpo menos común que se observa en pacientes sin AChR y MuSK (a menudo denominados pacientes «doble negativos») es el LRP4 (proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad). El anticuerpo LRP4 se encuentra del 1% al 2% de todos los pacientes con MG autoinmune. Los pacientes LRP4 positivos no tienen asociación con patología tímica. Los pacientes con LRP4 tienden a tener una gravedad relativamente leve y a menudo tienen manifestaciones oculares puras. Los pacientes con LRP4 generalmente responden favorablemente a piridostigmina o prednisona. También se han encontrado anticuerpos LRP4 en pacientes ocasionales con esclerosis lateral amiotrófica y, por tanto, los resultados positivos deben interpretarse en el contexto clínico adecuado.
En algunos pacientes sin AChR, MuSK y LRP4 (pacientes “triple negativos”) se encuentran anticuerpos antiagrina. La agrina es una proteína de la lámina basal con 2 isoformas. La agrina neuronal parece unirse a LRP4, que activa MuSK, lo que lleva a la agrupación de AChR.
Cuando la prueba de anticuerpos es negativa (10-15% de los pacientes con MG), la electromiografía (EMG) puede ayudar en el diagnóstico. Una EMG puede confirmar un trastorno de la NMJ y evaluar otras posibles causas de debilidad, incluida la miopatía y la enfermedad de la neurona motora. La estimulación repetitiva de un nervio motor a una frecuencia lenta (2-3 Hz) puede demostrar una disminución mayor del 10% en pacientes con disfunción de la NMJ (sensibilidad 50%). La EMG de fibra única es más sensible (90%) que la estimulación repetitiva.
TRATAMIENTO:
La debilidad puede ser lo suficientemente grave en el 10% de los pacientes como para requerir ventilación o una sonda de alimentación, por lo tanto, los pacientes con síntomas que empeoran rápidamente (disfagia moderada a grave o disnea) deben ser evaluados e ingresados de urgencia. Los signos de insuficiencia respiratoria deben controlarse de cerca. Se debe realizar una evaluación de los desencadenantes de la crisis de MG, como cirugía, medicación, infección, hipertiroidismo o hipotiroidismo o cambio de medicación, y abordarlos de inmediato.
Inhibidores de la colinesterasa: El tratamiento de primera línea son los inhibidores reversibles de la colinesterasa (IEC), como la piridostigmina o la neostigmina. Estos son generalmente seguros y no presentan complicaciones significativas a largo plazo; sin embargo, una dosis excesiva de IEC puede provocar debilidad del músculo esquelético (debilidad colinérgica), algo poco común en pacientes que reciben IEC por vía oral.
Corticoesterioides: No hay consenso sobre la dosificación de los corticosteroides, pero generalmente se recomienda una dosis de 60-80 mg/d de prednisona. La mayoría de los pacientes (80%) mostrará una mejoría o remisión, y solo el 5% no tendrán respuesta, por lo tanto, la falta de respuesta deberá plantear la pregunta sobre el diagnóstico. La mejoría típica comienza alrededor de la semana 1 a 2 y continúa gradualmente durante los siguientes 3 a 9 meses. Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentarán un empeoramiento temporal de la debilidad que comienza 1 a 2 días después de iniciar los esteroides y dura 3 a 4 días.
Para evitar una crisis miasténica, los esteroides deben reducirse gradualmente 10 mg cada 1-2 meses cuando la dosis sea superior de 20 mg/día y a una dosis más lenta cuando la dosis sea inferior de 20 mg/día. Si los síntomas reaparecen mientras se desescalan los esteroides, se debe iniciar tratamiento con un ahorrador de esteroides para ayudar en la reducción y minimizar las complicaciones a largo plazo de la prednisona.
Inmunosupresores: Históricamente se ha utilizado azatioprina, micofenolato de mofetilo y ciclosporina como agentes ahorradores de esteroides, sin embargo, algunos estudios controlados doble ciego con ciclosporina han demostrado una mejoría en la fuerza y los síntomas. Con respecto al micofenolato de mofetilo, el tiempo hasta la mejoría es superior a los 6-12 meses. El tacrolimus se utiliza en algunos centros para la MG refractaria, aunque los estudios no han logrado demostrar un beneficio importante. También se utiliza metotrexato, aunque un estudio prospectivo reciente no logró demostrar un beneficio para el ahorro de esteroides en 12 meses.
Inhibidores del complemento: Eculizumab bloquea el complemento C5 y fue aprobado originalmente por la FDA para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Este fármaco se une a la proteína terminal del complemento humano C5 e inhibe la escisión enzimática de C5 a C5a y C5b, previniendo así la atracción inducida por C5a de células proinflamatorias y la lisis relacionada de la membrana postsináptica. Si bien, no se ha demostrado diferencias significativas entre eculizumab vs placebo, sí se ha evidenciado menores exacerbaciones y necesidad de terapia de rescate en los paciente tratados con eculizumab. En otro estudio, la tasa de exacerbación de MG fue un 75% menor con respecto al año anterior del inicio de eculizumab, y se mantuvo una mejoría estadísticamente significativa en las actividades de la vida diaria, la fuerza muscular, la funcionalidad y la calidad de vida. Durante este tiempo, el 56% de los pacientes mejoraron hasta un estado clínico de manifestaciones mínimas o remisión farmacológica. Dado el mecanismo de acción de eculizumab, se recomienda que los pacientes reciban la vacuna antimeningocócica antes de la primera infusión para limitar el riesgo de meningitis meningocócica. No se cree que el complemento desempeñe un papel importante en la fisiopatología de la MG MuSK+ y, por lo tanto, los inhibidores del complemento no estarían indicados en pacientes MuSK +.
Rituximab: El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 de las células B, que en la última década se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de pacientes con MG ACh-positiva y MG MuSK. En el caso de los pacientes con AChR-positivo, existe abundante evidencia anecdótica y retrospectiva de beneficios, pero en general, la tasa de éxito es más limitada en comparación con los pacientes con MG y MuSK-positivos. El uso de rituximab no ha tenido efectos secundarios importantes durante su administración.
Plasmaféresis: El intercambio de plasma elimina los anticuerpos (incluidos los anticuerpos AChR) del plasma. La mejoría se observa típicamente en 1-2 semanas, pero solo dura 1-2 meses. Debido a la rápida mejoría, se utiliza comúnmente en crisis de MG. Un intercambio típico elimina 5L de plasma cada 2 días durante aproximadamente 5 intercambios. Las complicaciones pueden incluir bradicardia, hipotensión, desequilibrio electrolítico, hemólisis, infección y problemas de acceso. El mantenimiento con un intercambio cada 1-8 semanas se ha utilizado en pacientes con miastenia refractaria, especialmente pacientes con MuSK.
Inmunoglobulina intravenosa: La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) en dosis altas y la Ig subcutánea se han asociado con una mejoría clínica para los síntomas de MG. En comparación con la plasmaféresis, la IgIV es considerada igualmente eficaz para la MG generalizada grave; sin embargo, la IgIV parece ser superior como tratamiento previo a la timectomía. La mejoría se puede observar en la primera semana y dura de 4-8 semanas. La dosis habitual de IgIV es de 2 g/kg repartidos en 5 días. La falta de evidencia de estudios prospectivos, controlados y doble ciego sobre el beneficio de la inmunoglobulina intravenosa como terapia de mantenimiento es una barrera comprensible para el acceso a la inmunoglobulina intravenosa en muchos pacientes, en particular dado el costo sustancial del fármaco. Aunque se están realizando ensayos prospectivos y doble ciego, existe una importante bibliografía anecdótica y retrospectiva publicada que respalda esta forma de terapia de mantenimiento.
Timectomía: se debe considerar la timectomía en pacientes que tienen anticuerpos AChR y MG generalizada, así cómo una edad entre 18 y 65 años. Debido a que la timectomía transesternal extendida es un procedimiento importante con varios días de hospitalización, existe una práctica cada vez mayor de considerar el enfoque menos invasivo para la timectomía. La evidencia actual no respalda una indicación de timectomía en pacientes con anticuerpos contra MuSK, LRP4 o agrina.
Receptor Fc neonatal: El receptor Fc neonatal (FcRn) desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de IgG. El FcRn está presente en las células mieloides y en las células endoteliales durante toda la vida; con la inhibición mediada por anticuerpos monoclonales, se produce una reducción en los niveles de IgG patógena.
Medicamentos contraindicados: Se deben evitar los medicamentos que aumenten los síntomas (cloroquina, quinina, quinidina, procainamida y toxina botulínica) ciertos antibióticos (aminoglucósidos) a menos que sean necesarios para una infección mortal. Las fluoroquinolonas y la eritromicina tienen efectos bloqueadores neuromusculares significativos. Se ha informado que la telitromicina causa debilidad potencialmente mortal. Los bloqueadores neuromusculares como el pancuronio y la tubocurarina pueden producir una parálisis marcada y prolongada en pacientes con MG.
MIASTENIA CONGÉNITA
Abarca un grupo de trastornos hereditarios raros de la unión neuromuscular y los pacientes tienden a tener síntomas de debilidad fatigable durante toda la vida. Estos trastornos no están mediados por el sistema inmunitario y no responden a la terapia inmunitaria (esteroides, timectomía y recambio plasmático).
Síndrome miasténico congénito de canal rápido: tiende a ser estático o de progresión lenta, pero generalmente responde muy bien a la terapia combinada con amifampridina y piridostigmina.
Síndrome miasténico congénito de canal lento: generalmente empeora con los años a medida que progresa la miopatía de la placa terminal. Los inhibidores de la colinesterasa generalmente empeoran los síntomas, pero la quinidina y la fluoxetina, que reducen la duración de las aperturas del canal AChR, son tratamientos efectivos.
Síndrome miasténico congénito asociado a deficiencia de AChR: tiende a no ser progresivo e incluso puede mejorar ligeramente a medida que el paciente envejece. El tratamiento incluye piridostigmina y/o amifampridina, aunque la efedrina produce beneficios en algunos paciente.
Deficiencia de acetilcolinesterasa de placa terminal: generalmente presentan en la infancia o la niñez temprana debilidad generalizada, subdesarrollo muscular, respuestas pupilares lentas a la luz y ausencia de respuesta o empeoramiento al tratamiento. El albuterol puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes con deficiencia de acetilcolinesterasa de placa terminal.
Mutación homocigótica de Dok-7: es responsable de una forma de miastenia congénita caracterizada por debilidad en las extremidades y el tronco, pero que en gran medida respeta la cara, los ojos y los músculos orofaríngeos. Dok-7 es necesario para la activación de MuSK. El albuterol puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes con miastenia congénita Dok-7.
SÍNDROME MIASTÉNICO DE EATON-LAMBERT
Es una enfermedad presináptica caracterizada por debilidad fluctuante crónica de los músculos proximales de las extremidades. Los síntomas incluyen dificultad para caminar, subir escaleras o levantarse de una silla. En LEMS puede haber cierta mejora en la potencia con ejercicio sostenido o repetido. Aunque los síntomas predominantes son los de debilidad proximal simétrica que afecta particularmente a las extremidades inferiores, hasta la mitad de los pacientes tienen algún grado de afectación bulbar y la mitad puede quejarse de ptosis o diplopía, sin embargo, los síntomas oculares y bulbares suelen ser menos pronunciados que en pacientes con MG.
A diferencia de la MG, la insuficiencia respiratoria grave es menos común. Además, los pacientes con LEMS a menudo se quejan de mialgia, rigidez muscular de las piernas y la espalda, parestesia de las extremidades, sabor metálico, sequedad de boca intensa, impotencia y otros síntomas autonómicos de la insuficiencia colinérgica muscarínica. Al probar el agarre máximo sostenido hay un aumento gradual de la potencia durante los 2-3 segundos iniciales (signo de Lambert).
El LEMS es raro en comparación con la MG (100 veces más común) y la mitad de los pacientes con LEMS tienen una neoplasia maligna subyacente que suele ser un carcinoma de pulmón de células pequeñas; por lo tanto, los pacientes con LEMS deben ser evaluados con tomografía computarizada y PET con fluorodesoxiglucosa para evaluar si hay un tumor subyacente. Si no se encuentra ningún tumor, la evaluación y el cribado deben repetirse a intervalos regulares (cada 6 meses durante 2-4 años).
En pacientes sin cáncer, el LEMS a menudo se asocia con otras enfermedades autoinmunes, no obstante, los síntomas del LEMS pueden preceder a la detección de la enfermedad maligna entre 1 y 2 años.
La patogénesis involucra autoanticuerpos dirigidos contra canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje de tipo P/Q (más del 90% son seropositivos) en las terminales nerviosas colinérgicas, lo que resulta en una concentración reducida de calcio presináptico y una reducción de la liberación de acetilcolina. Estos anticuerpos IgG también inhiben las sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo.
El diagnóstico se confirma con estudios EMG, que típicamente muestran una baja amplitud de los potenciales de acción compuestos del músculo y una disminución de la frecuencia o estimulación repetitiva en más del 95% de los pacientes. Después de un ejercicio breve, hay una marcada facilitación de la amplitud del CMAP (aumento superior al 100%) en el 90% de los pacientes. La EMG de fibra única es marcadamente anormal en prácticamente todos los pacientes con LEMS.
Tabla 1. Síntomas y signos del síndrome miasténico de Eaton-Lambert
Tratamiento:
Las opciones incluyen el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (cuando está presente), el uso de inhibidores de la colinesterasa (piridostigmina), el uso del bloqueador de los canales de potasio dependiente de voltaje (3,4-diaminopiridina/amifampridina) y, para pacientes graves y refractarios, el tratamiento con inmunoterapia.
3,4-diaminopiridina/amifampridina: Ambos nombres se refieren al mismo fármaco. es un fármaco de amonio cuaternario que ejerce su efecto bloqueando los canales de potasio dependientes del voltaje presinápticos y, al hacerlo, mantiene la terminal nerviosa motora despolarizada durante más tiempo, lo que permite que los canales de calcio permanezcan abiertos durante más tiempo, lo que conduce a un aumento de la concentración de calcio en la terminal nerviosa motora, lo que mejora la liberación presináptica de ACh.
Tabla 2. Datos sobre la prescripción de amifampridina
Piridostigmina: ofrece beneficios limitados en pacientes con LEMS, es segura y en muchos pacientes es significativamente eficaz. Este fármaco está ampliamente disponible y es relativamente económico.
Terapia inmunológica: la prednisona, azatioprina, rituximab, IgIV y la plasmaféresis se utilizan en pacientes que tienen un beneficio limitado con la amifampridina.
