Hipercalcemia maligna - Current Oncology Reports

Actualizado el 18 sep 2025 • 5:44 a.m.

REFERENCIA: Crouch, A., Chaudhri, A., Khan, S., Ma, M., Vu, N., & Towers, W. (2025). Acute management of hypercalcemia of malignancy - A review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Current Oncology Reports, 27(7), 871–882. https://doi.org/10.1007/s11912-025-01685-z

Hipercalcemia maligna:

Niveles séricos elevados de calcio. Es la causa más frecuente de un síndrome paraneoplásico. Ocurre en un 30% de pacientes con cáncer de tipo sólido y hematológico.

Mecanismos:

Interacción entre las células cancerígenas, el entorno, respuesta del huésped y la interrupción de la homeostasis del calcio.

Objetivos del tratamiento:

Restaurar el volumen intravascular, aumento de la excreción urinaria de calcio, disminución de la absorción intestinal de calcio e inhibición de la resorción ósea.

HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Un adulto sano contiene de 1 a 1.3 kg de calcio. El 99% se encuentra en forma de hidroxiapatita en el esqueleto. El 1% se encuentra en el líquido extracelular y tejido blando. Los niveles séricos normales son de 8.5 mg/dL a 10.5 mg/dL.

• El 45% se encuentra unido a las proteínas, mientras que el 40% se encuentra “libre” de manera ionizada el cual se encuentra controlado a través de reguladores hormonales en la mucosa intestinal, hueso y células tubulares renales.

• La paratohormona (PTH) aumenta la absorción y reabsorción de calcio

A nivel renal activa la enzima 1-alfa-hidroxilasa → activa la 25[OH] vitamina D a calcitriol.

A nivel intestinal regula positivamente la absorción de calcio enteral.

Aumenta el número y la actividad de los osteoclastos, lo que lleva a una mayor liberación de calcio y fósforo del hueso.

• La calcitonina liberada por las células C de la tiroides, juega un papel inhibiendo la actividad osteoclástica del hueso, limita la absorción intestinal, e inhibe la reabsorción renal de calcio y fósforo.

FISIOPATOLOGÍA

Mediada por PTH:

Sobreproducción de hormona debido a hiperplasia de una o más glándulas paratiroides o casos más raros → carcinoma paratiroideo.

No-Mediada por PTH:

Hipercalcemia maligna, insuficiencia adrenal, intoxicación por vitamina D, hipertiroidismo, enfermedades granulomatosas, relacionado a efectos adversos de medicamentos.

Hipercalcemia Maligna:

Hipercalcemia humoral:

Es la causa más común (80% de los casos) y se debe a secreción de factores osteolíticos como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea [PTHrP] de células cancerígenas. Este se une al mismo receptor de PTH, el receptor paratiroideo tipo 1.

Metástasis ósea osteolítica:

Corresponde al 20% de los casos. El mecanismo de metástasis óseas secundarias de cánceres como mama, próstata y pulmón, predominantemente aquellos que ocasionan metástasis ósea osteolítica como cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y leucemias es secundario a la teoría "seed and soil" (Seed: Célula cancerígena. Soil: Sitio de metástasis). La célula cancerígena tiene la ventaja de tener un crecimiento y supervivencia en el microambiente óseo.

1. Célula cancerígena → en la cavidad de la médula ósea, crear su propio suministro de sangre y luego migrar a la superficie del endostio óseo, donde estimula los osteoclastos.

2. La interacción entre células cancerígenas y el microambiente óseo se conoce como "ciclo vicioso".

3. La activación de osteoclastos produce más PTHrP → estimula los osteoblastos → aumentan la producción del activador del receptor del ligando factor nuclear kB (RANKL). El RANKL → receptor RANK en el osteoclasto, llevando a una reabsorción ósea osteoclástica se libera factores de crecimiento, como TGF-β y IGF-1→ lo que conducen a la proliferación de células cancerosas y aumenta la expresión de PTHrP en las células cancerosas.

Secreción maligna de hormonas:

Producción ectópica de forma activa de vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D o calcitriol. Es menos común que las otras causas. Es casi exclusiva de linfomas y en algunas enfermedades granulomatosas como sarcoidosis y tuberculosis.

- Aumento de la absorción de calcio mediada por calcitriol a nivel intestinal y mayor reabsorción ósea.

- Diferentes tumores que pueden causar secreción ectópica de PTH como: cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer endometrio, papilar de tiroides, rabdomiosarcoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, paraganglioma cervical y neoplasia neuroendocrina pancreática.

Imagen 1. Ilustración que destaca los procesos fisiopatológicos comunes que conducen a la hipercalcemia maligna y los mecanismos inhibidores osteoclásticos de los agentes utilizados para tratar la hipercalcemia maligna. 1,25-(OH)2,D: 1,25-dihidroxivitamina D. Ca2+: calcio. PTH: hormona paratiroidea. PTHrP: proteína relacionada con la hormona paratiroidea. RANK: activador del receptor del factor nuclear kappa beta. RANKL: ligando activador del receptor del factor nuclear kappa beta.

DIAGNÓSTICO

Niveles séricos de calcio >10.5 mg/dL o calcio iónico >1.32 mmol/L.

• Hipercalcemia leve: 10.5 mg/dL a 11.9 mg/dL.

• Hipercalcemia moderada: 12 mg/dL a 13.9 mg/dL.

• Hipercalcemia severa: >14 mg/dL.

Tabla 1: Aspectos clave entre la hipercalcemia mediada por PTH y la no mediada por PTH

TRATAMIENTO

Fluidoterapia:

Corrección de la depleción de volumen y aumentar la excreción urinaria de calcio (calciuresis) → Objetivo disminuir niveles séricos de calcio 0.8-2 mg/dL.

• Sol. Salina 0.9% con dosis inicial con bolo de 1-2 litros y mantener 200-500 ml/hr con un índice urinario de 100-150 mL/hr.

Diuréticos:

Diuréticos de asa con acción en la asa ascendente gruesa de Henle (Furosemida).

• Se requieren altas dosis para lograr una calciuresis → mayor riesgo de alteraciones hidroelectrolíticas graves.

• Uso en casos de hipercalcemia con datos de sobrecarga hídrica.

Calcitonina:

Tiene propiedades calciuréticas y capacidad para disminuir la reabsorción ósea a través de la inhibición de la actividad osteoclástica → Disminuye los niveles de calcio sérico hasta 1.5 mg/dL.

• Combinación con diurético: Prednisona 40 mg/d + calcitonina 400 UI subcutánea cada 8 horas, reduce los niveles séricos de calcio hasta 1.4 mg/dL en las primeras 24 h.

• Bifosfonato solos vs combinación bifosfonatos + calcitonina: Mayor disminución en los niveles de calcio a las 48 h, pero esto no difería a las 72 h.

• Utilizar en caso de hipercalcemia severa con falla orgánica o síntomas potencialmente mortales o en caso de acción retardada con un agente antirresortivo.

• Desarrollo de la taquifilaxia en las primeras 24h → regulación baja de los receptores de calcitonina en los osteoclastos después del inicio de la calcitonina.

• Dosis recomendadas: Calcitonina 4 UI/kg cada 12 h y se puede aumentar hasta 8 UI/kg cada 6 a 12 h si la respuesta al tratamiento no es adecuada a las dosis iniciales.

Agentes antirresortivos:

Pilar del tratamiento para el manejo agudo y sostenido de hipercalcemia. Los Bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea mediada por osteoclastos, liberación de calcio al inducir apoptosis, interfieren con el reclutamiento y la función de los osteoclastos.

• Administrar por vía intravenosa, con un inicio de acción a las 48-72 h, con una respuesta completa esperada en 7-10 días.

• NO se recomiendan bifosfonatos por vía oral → Baja biodisponibilidad, mayor dosis y mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.

• Pamidronato: Dosis de 60 a 90 mg IV infundido por 2 a 24 h para hipercalcemia moderada y 90 mg en hipercalcemia severa, con una normalización de niveles séricos de calcio en un 70% de pacientes.

• Ácido zoledrónico: Dosis de 4 mg y 8 mg IV infundido por 5 min, con una reducción de niveles de calcio sérico hasta 88.4%, 86.7%, respectivamente en comparación con Pamidronato 90 mg con 69.7% después de 10 días.

• En caso de que no se logren niveles séricos de calcio normal → Repetir dosis siete días después del tratamiento inicial.

• Duración del efecto con ácido zoledrónico 4-6 semanas vs pamidronato 2-4 semanas.

Efectos secundarios asociados al uso de bifosfonatos intravenosos:

• Posterior administración: Fiebre leve, síntomas similares a los de la gripe, fatiga y astenia (40%).

• Monitoreo de electrolitos (hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipocalcemia.

• Monitoreo de niveles de Vitamina D.

• Osteonecrosis de la mandíbula con aumento en la incidencia de 1% a 12 meses y 11% a 13 años de tratamiento. Factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula:

Pobre higiene bucal, extracción dental reciente, enfermedad periodontal, o trauma local.

Medidas dentales preventivas antes de iniciar un bifosfonatos.

• Mayor riesgo de falla renal → El riesgo depende de la dosis, la exposición general, función renal, estado hídrico y la tasa de infusión del bifosfonato.

Se recomienda no administrar ácido zoledrónico con Cr >4.5 mg/dL.

Riesgo de nefrotoxicidad en TFG 30-35 ml/min; en caso de TFG <60 mL/min, reducir el tiempo de infusión de ácido zoledrónico deben alargarse a 30 a 60 minutos, y el pamidronato debe infundirse durante 2 a 24 horas.

Denosumab: Anticuerpo monoclonal el cual inhibe la vía RANKL → Disminuye la maduración, la función y la supervivencia de los osteoclastos.

• Uso en hipercalcemia maligna refractaria a bifosfonato (Hipercalcemia persistente en el día 7 después de recibir un bifosfonato.

• Dosis: 120 mg subcutánea por 3 dosis semanal.

Inicio de acción 3-10 días, y respuesta completa en hasta 23 días.

La duración media del efecto del denosumab es de 104 días.

• En caso de persistencia de hipercalcemia después de 3 dosis (día 1, 8 y 15), continuar denosumab 120 mg cada 4 semanas a partir de la semana 2 después de la tercera dosis (día 29).

• Denosumab vs bifosfonato intravenoso → estudio retrospectivo no demostró diferencia en la respuesta del calcio sérico en el día 7, tasas de respuesta 89% y 86%, respectivamente.

Efectos secundarios asociados al uso de Denosumab:

• Mayor riesgo de hipocalcemia severa, principalmente en pacientes con deficiencia de vitamina D o falla renal.

Monitoreo de niveles de vitamina D.

Mayor riesgo de hipocalcemia con trastorno mineral óseo + enfermedad renal crónica (TFG <30 mL/min), incluyendo aquellos pacientes que se encuentran con alguna terapia de sustitución renal.

Riesgo del 8.7% de desarrollar epilepsia o arritmias cardíacas y 3.3% de muerte a los 30 días.

El riesgo de hipocalemia se observó 2-10 semanas posterior a la administración.

• Riesgo de osteonecrosis mandibular, a tasas similares a las de los bisfosfonatos.

¿Denosumab o bifosfonatos intravenosos? → Individualizar según factores específicos del paciente, costo-beneficio, seguro del paciente o acceso institucional.

Glucocorticoides:

Disminuyen el calcio, mediante la reducción en la producción de citocinas tumorales e inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, además reduce la conversión de 25(OH) vitamina D a 1,25(OH)2 vitamina D, disminuyendo la absorción intestinal de calcio.

• Considerar en pacientes con hipercalcemia debido a la producción de calcitriol extrarrenal (ej. linfoma, tumores ováricos germinales, granulomatosis crónica como sarcoidosis).

Niveles de PTHrP normales, solicitar niveles de 1,25(OH)2 vitamina D para confirmar etiología de hipercalcemia maligna mediada por calcitriol.

• Dosis de prednisona oral 20-60 mg/día por 10 días, o hidrocortisona 200-400 mg/día por 3 a 5 días.

• Reduce los niveles séricos de calcio aproximadamente 3 mg/dL, durante 4-10 días.

Terapia de reemplazo renal:

Es un tratamiento de última línea para aquellos con hipercalcemia maligna severa con manifestaciones potencialmente mortales y se reserva par pacientes refractarios o con alguna contraindicación para otras terapias médicas estándar disponibles

• Diálisis bajo en calcio → reduce rápidamente los niveles de calcio.

• Valorar en caso de pacientes con cáncer avanzado.

Tabla 2. Resumen de los medicamentos utilizados en el tratamiento agudo de la hipercalcemia maligna.

Hipercalcemia maligna - Current Oncology Reports

Hipercalcemia maligna - Current Oncology Reports

Autores