Histiocitosis de células de Langerhans - The American Society of Hematology

Actualizado el 31 ago 2025 • 10:41 p.m.

REFERENCIA: Goyal, G., Tazi, A., Go, R. S., Rech, K. L., Picarsic, J. L., Vassallo, R., Young, J. R., Cox, C. W., Van Laar, J., Hermiston, M. L., Cao, X.-X., Makras, P., Kaltsas, G., Haroche, J., Collin, M., McClain, K. L., Diamond, E. L., & Girschikofsky, M. (2022). International expert consensus recommendations for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood, 139(17), 2601–2621. https://doi.org/10.1182/blood.2021014343

La histiocitosis de células de Langerhans es una proliferación de las células mononucleares dendríticas con infiltración local o difusa de órganos. Se trata de un trastorno hematológico poco frecuente que afecta a niños y adultos. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se incluye dentro del "grupo L" de la clasificación revisada de trastornos histiocíticos y se agrupa junto con la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD). La mayor parte de nuestro conocimiento actual sobre la HCL se deriva de estudios pediátricos, con una escasez de datos que examinen sus contrapartes adultas. La incidencia exacta de la HCL en adultos no está definida, estimándose en 1-1.5 casos por millón de habitantes al año.

CLASIFICACIÓN

Dada la variabilidad en las manifestaciones clínicas, se han realizado varios intentos para clasificar la HCL en poblaciones pediátricas y adultas. Debido a la falta de datos sobre las implicaciones pronósticas y terapéuticas en adultos en la era de las terapias dirigidas, la clasificación de la Histiocyte Society de 2016 no debería diferenciar la enfermedad de órganos de riesgo como una entidad separada. Un sistema de clasificación propuesto, diferencia entre enfermedad unifocal (lesión solitaria) y la enfermedad multifocal de un solo sistema (>1 lesión).

Unifocal:

Lesión solitaria que afecta cualquier órgano.

Pulmonar de un solo sistema:

Afectación pulmonar aislada (predominantemente relacionada con el tabaquismo). Se propone una categoría distinta debido a su etiopatogenia y tratamiento únicos.

Multifocal de un solo sistema:

>1 lesión que afecte cualquier órgano.

Multisistémica:

≥2 afectación de órganos/sistemas. La HCLP con enfermedad extrapulmonar se clasifica dentro de la enfermedad multisistémica.

HCL pulmonar (HCLP):

Puede presentarse como parte de una HCL multisistémica o, más comúnmente, como una enfermedad aislada (monosistémica). Inicialmente, se consideró que la HCLP monosistémica era un trastorno inflamatorio/reactivo dada su asociación casi universal con el tabaquismo y los casos de remisión al dejar de fumar. Estudios más recientes han identificado alteraciones recurrentes de la vía MAPK en el 85% de estas lesiones, incluyendo BRAF-V600E en el 36-50% de los casos. Este último hallazgo respalda la afirmación de que la HCLP monosistémica es, de hecho, un proceso clonal.

Histiocitosis mixta:

Aunque la HCL tiene características clínicas y morfológicas distintivas en comparación con la enfermedad de Erdheim-Chester y a enfermedad de Rosai-Dorfman (RDD), existen varios informes de coexistencia de estos trastornos como histiocitosis "mixta" o "superpuesta". Los informes pediátricos han sugerido que la HCL también puede ocurrir concomitantemente con el xantogranuloma juvenil. Estos datos resaltan que los trastornos histiocíticos pueden potencialmente estar dentro de un espectro clinicopatológico; por lo que el conocimiento de las histiocitosis mixtas puede justificar investigaciones adicionales, como biopsias (especialmente en casos de recurrencia o sitios de enfermedad inusuales) para diagnosticar estas entidades y adaptar su tratamiento.

HCL y neoplasias hematológicas/sólidas concomitantes:

Varios estudios institucionales y poblacionales han demostrado una alta incidencia y prevalencia de otras neoplasias malignas en pacientes con LCH, incluyendo neoplasias mieloides (leucemia mieloide aguda, neoplasias mieloproliferativas, leucemia mielomonocítica crónica), linfomas y neoplasias malignas de órganos sólidos (especialmente cáncer de pulmón y tiroides). La HCL de la glándula tiroides puede coexistir con cáncer papilar de tiroides que alberga mutaciones BRAF-V600E. También se han encontrado focos de HCL incidentalmente alrededor de especímenes resecados de carcinoma de células renales. Los pacientes con HCLP tienen una alta incidencia de carcinoma pulmonar concomitante, probablemente debido a su historial de tabaquismo. Las lesiones similares a HCL y los agregados de células de Langerhans (LC) pueden coexistir en biopsias de ganglios linfáticos de linfomas y probablemente representan un fenómeno "espectador" donde el subtipo de linfoma liderea el tratamiento. Los médicos deben estar atentos a la aparición de segundas neoplasias malignas en cualquier momento (antes, durante o después) en relación con el diagnóstico de HCL, ya que esto puede influir en la vigilancia y el tratamiento.

CUADRO CLÍNICO

La HCL tiene diversas manifestaciones en adultos, con frecuencias variables de sitios de la enfermedad, por lo que los médicos deben estar familiarizados con las características clínicas y radiográficas de la HCL e intentar realizar una evaluación integral al inicio del estudio dadas las implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.

Manifestaciones óseas:

Las lesiones óseas líticas observadas en el 30-50% de los casos pueden ocurrir como enfermedad monosistémica o multisistémica. Con frecuencia afecta el cráneo y los sitios dentales; otros sitios incluyen la pelvis, las vértebras, las costillas y las extremidades. La tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET/TC) es altamente sensible para la detección de lesiones óseas, siendo superior a otros estudios como la TC y la RM. En la FDG-PET/TC, las lesiones óseas de HCL son líticas, afectan la corteza y tienen una apariencia de "punzón".

Manifestaciones dérmicas:

La afectación cutánea aislada por HCL en adultos es poco frecuente (5-10%) y tiende a presentarse con mayor frecuencia como parte de una enfermedad multisistémica (20-50%). Se presenta con mayor frecuencia como una erupción papulosa eritematosa con descamación y formación de costras, localizada en el tórax, la espalda, el abdomen, las extremidades, el cuero cabelludo o las ingles. En raras ocasiones, puede afectar la mucosa de la cavidad oral, los genitales o la región perianal.

Manifestaciones endocrinológicas:

La forma más común de presentación (25%) es con diabetes insípida (DI) y puede preceder al diagnóstico de HCL por años. La disfunción de la hipófisis anterior se puede observar en aproximadamente el 20% de los casos. Las endocrinopatías hipofisarias pueden ocurrir sin estudios de imágenes anormales correspondientes. La mayoría de las endocrinopatías pueden no ser reversibles a pesar de los tratamientos sistémicos para la HCL.

Manifestaciones del SNC:

Se observan en el 15-20% de los casos; puede presentarse como lesiones focales de masa en el tallo hipofisario, el hipotálamo o la glándula pineal. La infiltración del parénquima cerebral es poco frecuente, con mayor frecuencia en el cerebelo o el tronco encefálico, lo que provoca ataxia y disartria. La HCL neurodegenerativa es una manifestación rara con dos componentes:

• Imagen anormal del sistema nervioso central asociada a la HCL (LACI) con lesiones hiperintensas en T2 y atrofia que afecta predominantemente la fosa posterior.

• Síntomas anormales del sistema nervioso central (LACS) asociados a la HCL que se manifiestan como deterioro neuropsicológico y ataxia de la marcha.

Puede haber un retraso de 10 a 20 años entre el diagnóstico de HCL y LACI/LACS. La afectación orbitaria es muy rara.

Manifestaciones pulmonares:

La HCLP puede ocurrir en el 40-50% de los casos, presentándose principalmente como una enfermedad de un solo sistema; el 60-70% tiene síntomas respiratorios y el 10% puede presentarse como neumotórax. La disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono es la anormalidad más común (80-90%) en combinación con cambios de anormalidades fisiológicas obstructivas, restrictivas o mixtas; las pruebas de función pulmonar pueden ser normales en el 10% de los casos. Las características radiográficas estándar incluyen cambios reticulonodulares predominantes en el campo superior y medio, y la TCAR puede mostrar lesiones nodulares o quísticas. En etapas avanzadas de la enfermedad, predominan las lesiones quísticas. Estos hallazgos en la TCAR son diagnósticos de HCLP en un fumador; sin embargo, se debe hacer todo lo posible para la adquisición de tejido a menos que se considere inseguro. La broncoscopia puede ser normal o mostrar cambios inflamatorios. El lavado broncoalveolar rara vez es diagnóstico. Los nódulos pulmonares de 80 células pluripotentes (HCLP) pueden ser hipermetabólicos en la PET-TC con FDG, lo que impide su diferenciación de otras lesiones malignas. Los quistes de pared gruesa también pueden presentar captación de FDG.

Manifestaciones hepáticas y esplénicas:

La afectación hepática puede ocurrir en el 10-15% de los casos, siendo más común en la HCL multisistémica. Puede manifestarse de dos formas:

• Enfermedad en etapa temprana con infiltración parenquimatosa (hepatomegalia, nódulos tumorales, colestasis leve).

• Enfermedad similar a la colangitis esclerosante en etapa tardía (colestasis grave) que puede progresar rápidamente a insuficiencia hepática terminal y ser letal.

La colangiopancreatografía por resonancia magnética puede mostrar irregularidades en los conductos biliares intrahepáticos y es el estudio de elección recomendado. La biopsia hepática puede ser negativa para la HCL y mostrar fibrosis o inflamación inespecífica. La afectación del bazo ocurre en el 10-15% de los pacientes y puede coexistir con enfermedad hepática.

Manifestaciones hematológicas y linfáticas:

La HCL puede afectar la médula ósea, pero se desconoce su frecuencia. La presencia de anomalías en el hemograma periférico puede indicar infiltración de la médula ósea por HCL u otra neoplasia mieloide. La HCL aislada de los ganglios linfáticos es poco frecuente, aunque puede presentarse como parte de una enfermedad multisistémica en el 10-30% de los casos.

Manifestaciones gastrointestinales y cardiovasculares:

La afectación gastrointestinal es poco frecuente y puede presentarse con diarrea, malestar abdominal o un pólipo incidental en la colonoscopia. Aunque se ha informado del encapsulamiento de estructuras arteriales, la afectación cardiovascular es muy rara y genera sospecha de una superposición de HCL/ECD.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de HCL generalmente se basa en una revisión histopatológica del tejido lesional. Se deben hacer todos los intentos para obtener una biopsia de tejido, no solo para lograr un diagnóstico sino también para el análisis mutacional que puede dirigir la terapia; sin embargo, en casos sin hallazgos patológicos clásicos o muestra de tejido inaccesible/insuficiente, se puede hacer un diagnóstico presuntivo basado en características clínicas, radiográficas o moleculares. En los casos en que una biopsia pulmonar no se considera segura, se puede realizar un diagnóstico de HCLP de un solo sistema en presencia de hallazgos radiológicos típicos en la TCAR de un fumador después de descartar cuidadosamente otras etiologías. En tales casos, el análisis de ADN circulante para mutaciones MAPK-ERK puede ayudar a consolidar el diagnóstico. Entre los pacientes que se han sometido a FDG-PET/TC, los sitios de mayor hipermetabolismo de FDG deben ser objetivo para la biopsia. Se recomienda obtener múltiples (5-10) biopsias centrales (calibre 16-18) en lugar de aspiración con aguja fina, dada la celularidad variable de las lesiones. Las muestras óseas presentan desafíos únicos, incluyendo muestras trituradas e interferencia con el análisis mutacional de la descalcificación, incluyendo resultados de inmunohistoquímica (IHQ) falsos negativos para BRAF-V600E. Para evitar este problema, se recomienda preservar un fragmento de tejido sin descalcificación ácida o utilizar descalcificación basada en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) para mantener la integridad del ADN.

Histopatología:

En la biopsia de tejido, el infiltrado de HCL se caracteriza por grupos de células de tamaño intermedio con núcleos reniformes, surcos nucleares longitudinales frecuentes, cromatina dispersa y abundante citoplasma eosinofílico. Pueden estar presentes células gigantes multinucleadas ocasionales. Un fondo de células inflamatorias reactivas es común e incluye eosinófilos, linfocitos pequeños y macrófagos. En HCLP, las CL neoplásicas se ubican preferentemente en las paredes de los bronquiolos distales y las destruyen. En ciertos sitios anatómicos, en particular hueso y pulmón, hay una evolución de las lesiones con el tiempo desde infiltrados celulares hasta lesiones "quemadas" con celularidad irregular, aumento de fibrosis e histiocitos espumosos. Dentro de las lesiones cutáneas, las células neoplásicas de la HCL se distinguen de las poblaciones reactivas de CL por sus núcleos agrandados, acumulaciones en forma de lámina con afectación de la epidermis y falta de procesos dendríticos. En los ganglios linfáticos, la HCL afecta y se expande hacia los senos linfáticos, siendo su ubicación microanatómica una distinción crítica de las CL reactivas que están presentes en la paracorteza de los ganglios linfáticos con cambio dermatopático.

Fenotipado:

La HCL es similar al de las CL benignas, con la expresión de CD68 (tinción tipo punto de Golgi), S100 (nuclear y citoplasmática), CD1a (superficie), langerina/CD207 (citoplasmática) y ZBTB46 (un marcador de células dendríticas clásicas). Comúnmente son negativas para los marcadores de monocitos y macrófagos CD14, CD163 y OCT2. A diferencia de las CL reactivas, las células neoplásicas de la HCL muestran una expresión más difusa de ciclina D1. Para diagnosticar la HCL, el panel mínimo de anticuerpos debe incluir CD1a y langerina/CD207, con el patrón patológico correcto y hallazgos clínicos/radiográficos correlacionados. En los casos en que BRAF-V600E es la mutación conductora, esta se puede identificar por IHQ utilizando un clon de anticuerpo específico para mutantes VE1 con tinción citoplasmática de moderada a fuerte.

Análisis molecular:

Existen múltiples técnicas disponibles para el análisis molecular en la HCL, y un enfoque gradual puede ser el más práctico para el uso juicioso de material limitado. Dada su alta frecuencia, se recomienda realizar pruebas de mutación BRAF-V600E en todos los pacientes. Esto se puede realizar mediante IHC o métodos moleculares, incluyendo la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), PCR digital de gotas (ddPCR) o secuenciación de nueva generación (NGS). La inmunotinción específica de la mutación VE1 para BRAF-V600E tiene una sensibilidad y especificidad variables en las biopsias, esto basado en la celularidad del tumor y la intensidad de la tinción; por lo tanto, sugerimos confirmar una prueba de IHQ negativa o equívoca mediante uno de los métodos moleculares. Las mutaciones *de* BRAF-V600E también pueden detectarse mediante PCR en tiempo real (ddPCR) en muestras de lavado broncoalveolar en pacientes con HCL. Para muestras de HCL sin BRAF-V600E, se recomienda la SNG para mutaciones y fusiones en genes de las vías MAPK-ERK y relacionadas. En casos con muestras de tejido insuficientes, la prueba de ADN libre de células de sangre periférica es una alternativa razonable, teniendo en cuenta que su correlación con la SNG tisular puede ser mayor para BRAF-V600E que para otras mutaciones.

Imagen 2. Rasgos característicos de la HCL en adultos

Imagen 3. Estudio diagnóstico sugerido para un diagnóstico reciente o sospechado de HCL en adultos. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CBC, hemograma completo; DI, diabetes insípida; EKG, electrocardiograma; FSH/LH, hormona folículo estimulante/hormona luteinizante; HEENT, cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

Imagen 4. Características histopatológicas e inmunofenotípicas de la HCL. El infiltrado característico de la HCL en hematoxilina y eosina muestra células mononucleares con núcleos acanalados y abundante citoplasma eosinófilo, con una mezcla de eosinófilos y linfocitos pequeños. Las células de la HCL expresan CD68 (citoplasmático, tinción tipo punto de Golgi con macrófagos de fondo teñidos oscuramente), CD1a (superficie) y langerina (citoplasmático), y son negativas para CD163. El anticuerpo específico para mutantes, clon VE1, detecta la mutación BRAF -V600E mediante inmunohistoquímica con una tinción citoplasmática intensa de 2-3+. Aumento de las imágenes: 400×; aumento del recuadro: 600×.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

La HCL se puede distinguir de otras neoplasias histiocíticas como la ECD y la RDD por sus características morfológicas e inmunofenotípicas. En cuanto a la morfología, la ECD muestra una inflamación xantogranulomatosa leve y grados variables de fibrosis; la RDD muestra histiocitos agrandados con abundante citoplasma de tinción pálida y emperipolesis. A diferencia de la HCL, los histiocitos de la ECD y la RDD expresan CD163 y carecen de expresión de CD1a, langerina y ZBTB46. La ECD suele mostrar una fuerte expresión del factor XIIIa, y la RDD es característicamente positiva para S100, fascina y OCT2. Las histiocitosis mixtas pueden ocurrir con HCL y componentes de la ECD o la RDD presentes en la misma biopsia o que involucran diferentes sitios en el mismo paciente. Otro diagnóstico diferencial poco común a considerar es la histiocitosis de células indeterminadas, que probablemente sea una neoplasia distinta con ausencia de expresión de langerina/CD207 y afectación principalmente cutánea. Recientemente, se han identificado las translocaciones ETV3-NCOA2 como un factor desencadenante único de esta entidad patológica. La distinción entre la HCL y el sarcoma de células de Langerhans (SCL) se basa actualmente en criterios morfológicos. La clasificación de la OMS define el SCL como "características citológicas manifiestamente malignas" que pueden ser subjetivas en algunos casos. Los estudios cromosómicos y genéticos moleculares pueden ser útiles, ya que la HCL generalmente presenta un cariotipo normal y menos de cinco mutaciones somáticas, mientras que las neoplasias histiocíticas malignas como el SCL suelen presentar frecuentes ganancias o pérdidas cromosómicas.

Imagen 5. Fenotipo IHC característico de los trastornos histiocíticos.

TRATAMIENTO

HCL unifocal:

Suele ser curable en adultos, y las terapias locales pueden ser suficientes en muchos casos. La resección quirúrgica puede ser preferible dependiendo de la ubicación de la enfermedad, pero solo debe intentarse si no es heroica o mutiladora. Si los síntomas desaparecen rápidamente después de la biopsia diagnóstica, la remisión puede ocurrir incluso sin terapia adicional. Dependiendo de la ubicación, la terapia con corticosteroides intralesionales (metilprednisona o triamcinolona) o la radioterapia (10-20 Gy) puede ofrecer una respuesta excelente y duradera. La mayoría de las lesiones del cráneo pueden resolverse después de un curetaje limitado sin la necesidad de prótesis. Si la resección quirúrgica es exitosa, no hay un papel establecido para los tratamientos adyuvantes. Los nódulos cutáneos aislados, los ganglios linfáticos, las lesiones de la mucosa oral y los pólipos aislados del tracto gastrointestinal suelen ser completamente resecables y no requieren terapia adicional; sin embargo, para las lesiones anogenitales y gingivales, se puede favorecer el metotrexato oral o la hidroxiurea. La elección de la terapia depende de la gravedad de la enfermedad y la preferencia del paciente/médico. La triamcinolona tópica se puede utilizar para la enfermedad que afecta pequeñas áreas de la piel. La HCL localmente extensa de la piel suele ser menos sensible a la terapia con esteroides tópicos o sistémicos, pero generalmente responde al tratamiento con hidroxiurea o metotrexato en dosis bajas. En casos refractarios, la terapia local con imiquimod, N-mostaza al 20% o irradiación puede ser efectiva. El tratamiento de la HCL unifocal que afecta sitios que no son fácilmente susceptibles a terapias locales (sistema nervioso, hipófisis, hígado, bazo, corazón) no está bien definido y probablemente requiera terapias sistémicas similares a la enfermedad multisistémica.

HCLP de un solo sistema:

El manejo debe ser individualizado y tener en cuenta los síntomas respiratorios, el grado de deterioro de la función pulmonar y la extensión radiológica de la enfermedad. En todos los casos, es obligatorio dejar de fumar (en todas sus formas, incluyendo marihuana y vapeo). A menudo es la única intervención necesaria que resulta en una remisión completa. La terapia combinada de corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada puede brindar beneficios a los pacientes con sibilancias y enfermedad pulmonar obstructiva moderada. El manejo del neumotórax puede ser particularmente difícil, ya que puede reaparecer en la mitad de los pacientes. Idealmente, se debe evitar la pleurodesis quirúrgica en estos pacientes jóvenes que pueden necesitar un trasplante de pulmón en el futuro. La infección de las vías respiratorias inferiores es una causa común de deterioro y debe tratarse con prontitud. Se recomiendan las vacunas contra la influenza estacional, el neumococo y la COVID-19 para todos los pacientes, salvo contraindicaciones. La vinblastina tiene una eficacia limitada en la HCLP. El uso de cladribina (2-clorodesoxiadenosina) se asoció con una mejor función pulmonar en múltiples estudios y es la terapia sistémica preferida. El papel de la terapia vasodilatadora en la HCLP grave con hipertensión pulmonar no está bien establecido y debe reservarse para centros con experiencia. El papel de la inhibición de la vía MAPK en la PLCH de un solo sistema justifica una mayor exploración; la revisión de la literatura existente mostró un solo informe de caso de tratamiento exitoso con un inhibidor de MEK, trametinib.

HCL multifocal y multisistémica:

Se pueden lograr remisiones a largo plazo en la enfermedad multifocal y multisistémica, y generalmente se aplican varios principios terapéuticos. En pacientes con HCL multisistémica asintomática y sin afectación de órganos críticos (cerebro, hígado, pulmón) ni disfunción de órganos diana, es razonable un período inicial de observación y vigilancia minuciosa para determinar el ritmo de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse cuando aparecen los síntomas o si existe un compromiso orgánico inminente. Los regímenes de tratamiento que se han publicado se pueden categorizar en 2 grupos, regímenes basados en alcaloides/esteroides de la vinca y regímenes basados en antimetabolitos (cladribina, citarabina). Los regímenes basados en alcaloides/esteroides de la vinca son similares o adaptaciones de los regímenes pediátricos. Aunque las tasas de respuesta son generalmente altas, entre el 70% y el 80%, este tratamiento se ha asociado con altas tasas de fracaso/recaída (40% a 80%). Mientras que los regímenes de 2 fármacos son relativamente bien tolerados, los regímenes más complejos con ≥4 o más fármacos tienen, como se esperaba, un perfil de toxicidad más alto. Los únicos ensayos prospectivos disponibles son para regímenes basados en antimetabolitos. El ensayo más grande investigó el régimen de metotrexato + citarabina, con una tasa de respuesta del 88% y una tasa de progresión a 3 años del 32%. Sin embargo, casi la mitad (48%) desarrolló neutropenia febril, mientras que un tercio (33%) desarrolló trombocitopenia de grado 3/4. Otro ensayo prospectivo utilizó cladribina y mostró una tasa de respuesta del 75% con una duración media de 3 años y una tasa de neutropenia febril del 15%. Estudios retrospectivos recientes han confirmado las altas tasas de respuesta (79% a 90%) entre los pacientes que recibieron cladribina como primera línea o en la recaída de la enfermedad. Limitar el tratamiento con cladribina a 4 ciclos puede reducir la tasa de citopenias graves, y la respuesta máxima se alcanza generalmente dentro de los 4 ciclos de tratamiento. Un análogo de nucleósido (clofarabina) ha demostrado eficacia en la HCL pediátrica refractaria y aún se está evaluando en un ensayo clínico que incluye adultos. Se han descrito otros tratamientos sistémicos, como los bifosfonatos para la enfermedad de predominio óseo, los fármacos inmunomoduladores imida (talidomida o lenalidomida), la hidroxiurea, el metotrexato oral a dosis bajas, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y los inhibidores de BRAF y MEK, en series más pequeñas o informes de casos. Para pacientes con enfermedad del SNC, se prefieren cladribina, dosis más altas de citarabina, regímenes basados en metotrexato IV o inhibidores de cinasas. Los pacientes con enfermedad asintomática que afecta solo a los ganglios linfáticos pueden controlarse de cerca sin tratamiento y pueden producir remisiones espontáneas, especialmente en el caso de la linfadenopatía cervical. Están surgiendo datos sobre la eficacia de los inhibidores de BRAF y MEK en el entorno de primera línea y en recaída con varios casos publicados. La mayoría tenía mutación BRAF-V600E recibieron vemurafenib, aunque también hay informes que utilizan cobimetinib, trametinib y dabrafenib + trametinib. Las respuestas fueron casi universales independientemente del sitio de afectación y la mayoría tuvo una remisión completa sostenida mientras continuó el tratamiento.Se pueden lograr remisiones a largo plazo en la enfermedad multifocal y multisistémica, y generalmente se aplican varios principios terapéuticos. En pacientes con HCL multisistémica asintomática y sin afectación de órganos críticos (cerebro, hígado, pulmón) ni disfunción de órganos diana, es razonable un período inicial de observación y vigilancia minuciosa para determinar el ritmo de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse cuando aparecen los síntomas o si existe un compromiso orgánico inminente. Los regímenes de tratamiento que se han publicado se pueden categorizar en 2 grupos, regímenes basados en alcaloides/esteroides de la vinca y regímenes basados en antimetabolitos (cladribina, citarabina). Los regímenes basados en alcaloides/esteroides de la vinca son similares o adaptaciones de los regímenes pediátricos. Aunque las tasas de respuesta son generalmente altas, entre el 70% y el 80%, este tratamiento se ha asociado con altas tasas de fracaso/recaída (40% a 80%). Mientras que los regímenes de 2 fármacos son relativamente bien tolerados, los regímenes más complejos con ≥4 o más fármacos tienen, como se esperaba, un perfil de toxicidad más alto. Los únicos ensayos prospectivos disponibles son para regímenes basados en antimetabolitos. El ensayo más grande investigó el régimen de metotrexato + citarabina, con una tasa de respuesta del 88% y una tasa de progresión a 3 años del 32%. Sin embargo, casi la mitad (48%) desarrolló neutropenia febril, mientras que un tercio (33%) desarrolló trombocitopenia de grado 3/4. Otro ensayo prospectivo utilizó cladribina y mostró una tasa de respuesta del 75% con una duración media de 3 años y una tasa de neutropenia febril del 15%. Estudios retrospectivos recientes han confirmado las altas tasas de respuesta (79% a 90%) entre los pacientes que recibieron cladribina como primera línea o en la recaída de la enfermedad. Limitar el tratamiento con cladribina a 4 ciclos puede reducir la tasa de citopenias graves, y la respuesta máxima se alcanza generalmente dentro de los 4 ciclos de tratamiento. Un análogo de nucleósido (clofarabina) ha demostrado eficacia en la HCL pediátrica refractaria y aún se está evaluando en un ensayo clínico que incluye adultos. Se han descrito otros tratamientos sistémicos, como los bifosfonatos para la enfermedad de predominio óseo, los fármacos inmunomoduladores imida (talidomida o lenalidomida), la hidroxiurea, el metotrexato oral a dosis bajas, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y los inhibidores de BRAF y MEK, en series más pequeñas o informes de casos. Para pacientes con enfermedad del SNC, se prefieren cladribina, dosis más altas de citarabina, regímenes basados en metotrexato IV o inhibidores de cinasas. Los pacientes con enfermedad asintomática que afecta solo a los ganglios linfáticos pueden controlarse de cerca sin tratamiento y pueden producir remisiones espontáneas, especialmente en el caso de la linfadenopatía cervical. Están surgiendo datos sobre la eficacia de los inhibidores de BRAF y MEK en el entorno de primera línea y en recaída con varios casos publicados. La mayoría tenía mutación BRAF-V600E recibieron vemurafenib, aunque también hay informes que utilizan cobimetinib, trametinib y dabrafenib + trametinib. Las respuestas fueron casi universales independientemente del sitio de afectación y la mayoría tuvo una remisión completa sostenida mientras continuó el tratamiento.

Imagen 6. Algoritmo de tratamiento para adultos con HCL multifocal o multisistémica. La terapia sistémica está indicada para pacientes con enfermedad unifocal que afecta órganos críticos o localizaciones específicas (sistema nervioso, hígado, bazo, etc.). *Cerebro (especialmente HCL neurodegenerativa), hígado (especialmente colangitis esclerosante). Consulta para trasplante hepático en caso de colangitis esclerosante. # La terapia sistémica puede estar indicada en pacientes con enfermedad sintomática que no puedan dejar de fumar. Se debe derivar a un paciente para trasplante pulmonar si no es apto para tratamientos sistémicos o si presenta resistencia a estos. 6-MP, 6-mercaptopurina; IMiDs, inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida); MTX, metotrexato; PD, enfermedad progresiva.

Imagen 7. Esquemas de tratamiento para la HCL multifocal o multisistémica en adultos.

SEGUIMIENTO

La evaluación de la respuesta y las estrategias de vigilancia en la HCL varían según múltiples factores: afectación del órgano en el momento del diagnóstico, tipo de tratamiento utilizado y preferencia del paciente. En pacientes con hallazgos anormales en la FDG-PET/TC en el momento del diagnóstico, la primera evaluación de la respuesta debe realizarse de 2 a 3 meses después del inicio de la terapia y cada 3 a 6 meses a partir de entonces. No existen criterios de respuesta establecidos para adultos con HCL, y los criterios pediátricos establecidos por el International LCH Study Group pueden no ser aplicables en adultos. Cualquier grado de mejoría en los hallazgos clínicos o radiográficos se considera una respuesta, pero puede tomar varios meses lograr la mejor respuesta, especialmente con terapias orales. Dado que las endocrinopatías que afectan la hipófisis o el hipotálamo podrían no resolverse con terapia específica para la HCL, es necesario monitorear los niveles hormonales y continuar con la terapia de reemplazo, preferiblemente en colaboración con un endocrinólogo. En pacientes nuevos, se debe tener precaución al prometer la resolución completa de los síntomas, y se justifica una preparación oportuna para el manejo de los mismos de por vida. Según la experiencia colectiva de los autores, los pacientes con HCL frecuentemente presentan dolor musculoesquelético crónico incapacitante, fatiga y confusión mental que disminuyen su calidad de vida; y según la experiencia de los autores, la localización de una lesión ósea permanece como un foco persistente de dolor en hasta la mitad de los pacientes, a pesar de la resolución de la actividad metabólica en las imágenes PET/TC.

Imagen 8. Criterios de respuesta radiográfica de la HCL en adultos.

Imagen 9. Recomendaciones para la evaluación de la respuesta y la vigilancia de la HCL en adultos.

PRONÓSTICO

El pronóstico de la HCL depende de la extensión de la afectación orgánica y la respuesta al tratamiento. La HCL unifocal tiene un pronóstico excelente, con una supervivencia global a 5 años de >90%. La historia natural de la HCL de sistema único es variable y difícil de predecir; ∼50% de los pacientes experimentan una disminución de la función pulmonar a los 5 años de seguimiento, y algunos desarrollarán enfermedad pulmonar obstructiva. Aproximadamente la mitad de las muertes en la HCL ocurren debido a insuficiencia respiratoria. El pronóstico de la HCL multisistémica/diseminada generalmente se considera bueno, con tasas de supervivencia global a 5 años de aproximadamente el 90%.

Imagen 10. Resumen del consenso

Histiocitosis de células de Langerhans - The American Society of Hematology

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