Patógenos ESKAPE - Nature

Actualizado el 23 jun 2025 • 3:32 a.m.

Miller, W. R., & Arias, C. A. (2024). ESKAPE pathogens: antimicrobial resistance, epidemiology, clinical impact and therapeutics. Nature Reviews. Microbiology, 22(10), 598–616. https://doi.org/10.1038/s41579-024-01054-w

Durante la época dorada del descubrimiento de los antibióticos, la proliferación de nuevas clases de antibióticos en un período relativamente corto parecía prometer un número infinito de nuevos compuestos antimicrobianos; sin embargo, el número de clases de antibióticos verdaderamente nuevos comenzó a disminuir, mientras que las tasas de resistencia a los antimicrobianos aumentaron de forma constante. Por lo tanto, el aumento de la resistencia a los antibióticos y la disminución de la disponibilidad de antimicrobianos se ha reconocido como una amenaza emergente para la salud pública. Los patógenos ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.) se han identificado como bacterias resistentes a múltiples fármacos. Incluso con la introducción de varios antibióticos y adyuvantes antibióticos nuevos, estos organismos continúan representando importantes desafíos terapéuticos. Estos organismos comparten la capacidad de prosperar en el entorno de atención médica moderno y poseen un repertorio amplio de resistencia antibiótica intrínseca o adquirida que les ha permitido ser una causa importante de infecciones a lo largo del tiempo.

Figura 1. Carga de resistencia a los antimicrobianos en patógenos ESKAPE. a) Incidencia global de resistencia a los antimicrobianos en organismos ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.) de 1997 a 2022. b) Mortalidad atribuible global estimada debido a patógenos ESKAPE resistentes a los antimicrobianos en 2019. CRAB: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos. CRE: Enterobacterales resistentes a carbapenémicos. CR-PA: Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos. MRSA: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. VRE: enterococos resistentes a la vancomicina.

Grampositivos

Enterococos:

Son comensales de la microbiota gastrointestinal humana con susceptibilidad disminuida a la penicilina y resistencia intrínseca a las cefalosporinas. La mayoría de los aislados de Enterococcus faecalis retienen la susceptibilidad a la ampicilina con bajas tasas de resistencia a la vancomicina. Mientras que los aislados de E. faecium asociados a la atención médica son generalmente resistentes a la ampicilina, con una frecuencia de resistencia a la vancomicina que varía del 0.3-3% en Europa occidental y Escandinavia, 30-60 % en partes del sur y este de Europa, y 50-80% en los Estados Unidos y América Latina. E. faecium constituye la gran mayoría de los aislamientos clínicos de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y se puede dividir en dos clados: clado A (A1 y A2) asociado a la atención médica y clado B o comensal. La evolución parece estar impulsada por eventos de recombinación importantes entre ambos clados, incluidas las regiones que contienen el sistema de respuesta al estrés liaFSR (implicado en la defensa de la envoltura y la resistencia a la daptomicina) y el locus de polisacárido capsular cps (importante para la evasión inmunitaria). La adaptación y la aparición de resistencia en E. faecium del clado A1 también se han vinculado a plásmidos y otros elementos genéticos móviles (MGE). Los factores de riesgo para las infecciones del torrente sanguíneo por VRE incluyen cáncer, neoplasia maligna hematológica, trasplante de órganos (especialmente trasplante de hígado), hospitalización prolongada, ingresos desde centros de atención de largo plazo, cirugías, procedimientos del tracto gastrointestinal y exposición a antimicrobianos de amplio espectro. Los VRE se asocian con bacteriemia recurrente y la imposibilidad de obtener hemocultivos claros en 4 días. Además, la infección por E. faecium se asocia a 3.5 veces más de mortalidad. La terapia óptima para infecciones invasivas por VRE sigue siendo incierta. Los datos clínicos que comparan daptomicina con linezolid son en gran parte observacionales con resultados mixtos, aunque la daptomicina en dosis altas (10-12 mg/kg) parece mejorar los resultados clínicos. La daptomicina es menos potente contra enterococos que estafilococos, además de que E. faecium requiere un aumento de varias veces la distribución de concentración inhibitoria mínima. La resistencia a la daptomicina generalmente surge a través de la activación del sistema de respuesta al estrés de la envoltura celular LiaFSR junto con cambios en el metabolismo de los fosfolípidos de la membrana celular y es una preocupación constante, especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas y pacientes con trasplante de hígado. La resistencia a linezolid en enterococos se produce principalmente por dos mecanismos. El primero implica mutaciones en los genes intrínsecos que codifican el ARNr 23S, alterando así el sitio de unión de la oxazolidinona y dado que los enterococos poseen múltiples copias del gen del ARNr 23S, la recombinación entre alelos mutados puede conducir a aumentos rápidos en la concentración mínima inhibitoria de linezolid. Al igual que con S. aureus, los plásmidos y los MGE ubicados en el cromosoma que portan los genes cfr, optrA y poxtA también pueden conducir a la resistencia de enterococos a la oxazolidinona (linezolid). Los antibióticos de tetraciclina de nueva generación, como la tigeciclina, la omadaciclina y la eravaciclina, actúan uniéndose al ARNr 16S de la subunidad ribosomal 30S y presentan actividad contra los VRE. Estos agentes pueden tener un papel en las infecciones intraabdominales o como parte de una terapia combinada.Son comensales de la microbiota gastrointestinal humana con susceptibilidad disminuida a la penicilina y resistencia intrínseca a las cefalosporinas. La mayoría de los aislados de Enterococcus faecalis retienen la susceptibilidad a la ampicilina con bajas tasas de resistencia a la vancomicina. Mientras que los aislados de E. faecium asociados a la atención médica son generalmente resistentes a la ampicilina, con una frecuencia de resistencia a la vancomicina que varía del 0.3-3% en Europa occidental y Escandinavia, 30-60 % en partes del sur y este de Europa, y 50-80% en los Estados Unidos y América Latina. E. faecium constituye la gran mayoría de los aislamientos clínicos de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y se puede dividir en dos clados: clado A (A1 y A2) asociado a la atención médica y clado B o comensal. La evolución parece estar impulsada por eventos de recombinación importantes entre ambos clados, incluidas las regiones que contienen el sistema de respuesta al estrés liaFSR (implicado en la defensa de la envoltura y la resistencia a la daptomicina) y el locus de polisacárido capsular cps (importante para la evasión inmunitaria). La adaptación y la aparición de resistencia en E. faecium del clado A1 también se han vinculado a plásmidos y otros elementos genéticos móviles (MGE). Los factores de riesgo para las infecciones del torrente sanguíneo por VRE incluyen cáncer, neoplasia maligna hematológica, trasplante de órganos (especialmente trasplante de hígado), hospitalización prolongada, ingresos desde centros de atención de largo plazo, cirugías, procedimientos del tracto gastrointestinal y exposición a antimicrobianos de amplio espectro. Los VRE se asocian con bacteriemia recurrente y la imposibilidad de obtener hemocultivos claros en 4 días. Además, la infección por E. faecium se asocia a 3.5 veces más de mortalidad. La terapia óptima para infecciones invasivas por VRE sigue siendo incierta. Los datos clínicos que comparan daptomicina con linezolid son en gran parte observacionales con resultados mixtos, aunque la daptomicina en dosis altas (10-12 mg/kg) parece mejorar los resultados clínicos. La daptomicina es menos potente contra enterococos que estafilococos, además de que E. faecium requiere un aumento de varias veces la distribución de concentración inhibitoria mínima. La resistencia a la daptomicina generalmente surge a través de la activación del sistema de respuesta al estrés de la envoltura celular LiaFSR junto con cambios en el metabolismo de los fosfolípidos de la membrana celular y es una preocupación constante, especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas y pacientes con trasplante de hígado. La resistencia a linezolid en enterococos se produce principalmente por dos mecanismos. El primero implica mutaciones en los genes intrínsecos que codifican el ARNr 23S, alterando así el sitio de unión de la oxazolidinona y dado que los enterococos poseen múltiples copias del gen del ARNr 23S, la recombinación entre alelos mutados puede conducir a aumentos rápidos en la concentración mínima inhibitoria de linezolid. Al igual que con S. aureus, los plásmidos y los MGE ubicados en el cromosoma que portan los genes cfr, optrA y poxtA también pueden conducir a la resistencia de enterococos a la oxazolidinona (linezolid). Los antibióticos de tetraciclina de nueva generación, como la tigeciclina, la omadaciclina y la eravaciclina, actúan uniéndose al ARNr 16S de la subunidad ribosomal 30S y presentan actividad contra los VRE. Estos agentes pueden tener un papel en las infecciones intraabdominales o como parte de una terapia combinada.

Staphylococcus aureus:

Es un importante patógeno humano que causa varias infecciones, incluyendo piel, tejidos blandos, osteoarticulares, torrente sanguíneo, neumonía, endocarditis infecciosa e infecciones relacionadas con dispositivos. Aunque los antibióticos β-lactámicos son la terapia de elección para las infecciones por Staphylococcus aureus SENSISBLE a la meticilina (MSSA), el Staphylococcus aureus RESISTENTE a la meticilina (MRSA) presenta resistencia a la mayoría de los β-lactámicos, incluyendo penicilinas antiestafilocócicas (nafcilina, oxacilina y flucoxacilina) y cefalosporinas (a excepción de ceftarolina y ceftobiprol). La resistencia a la meticilina está mediada por la adquisición del elemento mec del casete cromosómico estafilocócico (SCCmec), probablemente de cepas de estafilococos coagulasa-negativos. El análisis de MRSA en diferentes ubicaciones temporales y geográficas sugiere que la resistencia a la meticilina ha surgido varias veces y que la adquisición de elementos SCCmec ocurre de forma independiente, tanto entre diferentes linajes genéticos como dentro de cada tipo de secuencia (ST). Los linajes de S. aureus pueden agruparse ampliamente en grupos clonales de aislados relacionados, de los cuales, casi el 90% de los aislados derivados de humanos pertenecen a 1 de 11 complejos clonales (CC), incluidos los principales linajes CC5, CC8, CC22, CC30 y CC45. Es importante destacar que los linajes circulantes cambian con el tiempo, un fenómeno conocido como reemplazo clonal. Los primeros aislados de MRSA se identificaron en 1961 y pertenecían al grupo de fagos III u 83A, lo que marca un cambio respecto del grupo de fagos 80/81 productor de penicilinasa MSSA. Estos primeros linajes de MRSA eran miembros de ST250 en CC8, albergaban SCC mec I y se limitaban al entorno hospitalario. Posteriormente, en Estados Unidos, se observó un marcado aumento de la prevalencia de MRSA en la década de 1980; para 1991 el 30% de los S. Aureus aislados eran resistentes a la meticilina. Este fenómeno también coincidió con la disminución de los primeros clones arcaicos en los hospitales europeos y la aparición de linajes de MRSA asociados a hospitales. Estos linajes de MRSA asociados a hospitales tenían más probabilidades de ser portadores de SCC mec I-III, estaban asociados con un fenotipo resistente a múltiples fármacos debido a la portación de determinantes de resistencia adicionales y no estaban vinculados a tasas significativas de infección comunitaria. A fines de la década de 1990, hubo un cambio importante en la epidemiología de MRSA de entornos hospitalarios a entornos comunitarios. Estas cepas de MRSA asociadas a la comunidad se caracterizaron por la adquisición de SCC mec IV y, en algunos casos, la leucocidina Panton Valentine (PVL). En América, las infecciones por MRSA asociadas a la comunidad llegaron a estar dominadas por el clon ST8 USA300 (CC8). Este clon adquirió la presencia del fago ΦSa2USA con el gen que codifica PVL, el elemento móvil catabólico de arginina (ACME) y SCC mec IV, así como resistencia a fluoroquinolonas. En Sudamérica, otro clon relacionado (USA300-LV [variante latinoamericana), surgió a mediados de la década de 2000. Las cepas USA300-LV adquirieron de forma independiente una subvariante de SCC mec IV y un elemento móvil de resistencia al cobre y al mercurio (COMER), lo que sugiere que estas dos epidemias de MRSA surgieron en paralelo a partir de un ancestro común. Las tasas de resistencia a antibióticos no β-lactámicos son más altas en MRSA en comparación con los aislados de MSSA. Aunque la resistencia a los β-lactámacos mediada por la presencia de la proteína de unión a la penicilina PBP2a (producto del gen mecA), es el determinante más común encontrado clínicamente, otros genes mec (mecB o mecC) y los aislados de S. aureus con resistencia limítrofe a la oxacilina (BORSA) plantean un desafío, ya que no se identifican fácilmente mediante métodos diagnósticos rápidos. La resistencia de alto nivel a la vancomicina sigue siendo rara, y aunque algunos estudios han sugerido aumentos en S. aureus intermedio a la vancomicina (VISA), es probable que la dificultad para probar este fenotipo fuera de los laboratorios de investigación sesgue la evaluación precisa de cualquier tendencia. Los agentes antimicrobianos más nuevos, como daptomicina, linezolid, tetraciclinas (tigeciclina, eravaciclina), ceftarolina, ceftobiprol y la última generación de glucopéptidos (dalbavancina, oritavancina), generalmente mantienen una actividad robusta. Incluso, algunos datos clínicos respaldan el uso de dalbavancina u oritavancina en bacteriemias, infecciones ortopédicas, endocarditis infecciosa e infecciones asociadas a catéter. La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico catiónico que se une al lípido de membrana fosfotidilglicerol (PG) y forma complejos con el lípido II y sus intermediarios undecaprenilo para alterar la biogénesis de la envoltura celular. La resistencia a la daptomicina surge de la modificación de la envoltura celular, alterando la carga de la superficie y la disponibilidad de PG. A nivel molecular, la activación de los sistemas de señalización de la envoltura celular VraRS y GraRS regulan positivamente la expresión de MprF (una enzima que añade lisina a PG) y el operón dlt (que conduce a la d-alanilación de los ácidos teicoicos de la pared celular), los cuales añaden carga positiva a la superficie celular. Las oxazolidinonas linezolid y tedizolid actúan uniéndose al sitio A del ribosoma bacteriano y alterando el sitio de la peptidiltransferasa del ribosoma. Se han descrito mutaciones cromosómicas en genes que codifican el ARNr 23S y las proteínas ribosómicas, así como varios determinantes de resistencia transmisibles, incluyendo la metiltransferasa cfr y los factores de protección ribosómica optrA y poxtA, en especies de estafilococos. La ceftarolina y el ceftobiprol son cefalosporinas con actividad contra MRSA sin ser inferiores a la daptomicina. La resistencia a estos agentes se ha asociado principalmente con cambios en PBP2a, pero también puede requerir mutaciones adicionales en pbp2 , pbp4 y gdpP. La resistencia a la fluoroquinolona delafloxacina, que tiene actividad contra el SAMR, parece surgir a través de una combinación de mutaciones en gyrA y gyrB (que codifican la ADN girasa), o parC y parE (que codifica la topoisomerasa IV) y bombas de eflujo intrínsecas o adquiridas. A pesar de la disponibilidad de agentes con actividad in vitro contra el MRSA, estas infecciones siguen siendo un desafío y no se ha establecido el enfoque terapéutico óptimo. Aunque la vancomicina sigue siendo la terapia de primera elección para la mayoría de estas infecciones, varios problemas, incluyendo la resistencia, la optimización farmacológica y las toxicidades, han impulsado una reevaluación de este antibiótico. No obstante, los datos clínicos que respaldan el uso de agentes alternativos no han proporcionado evidencia sólida y consistente para reemplazar a la vancomicina. Otro tema controversial es el uso de terapias combinadas, en particular, la combinación de vancomicina o daptomicina más β-lactámicos tiene datos in vitro y preclínicos sustanciales. La justificación de la efectividad parece depender del fenómeno del "efecto balancín" por el cual la aparición de la no susceptibilidad a la vancomicina o la daptomicina parece aumentar la susceptibilidad a los β-lactámicos.Es un importante patógeno humano que causa varias infecciones, incluyendo piel, tejidos blandos, osteoarticulares, torrente sanguíneo, neumonía, endocarditis infecciosa e infecciones relacionadas con dispositivos. Aunque los antibióticos β-lactámicos son la terapia de elección para las infecciones por Staphylococcus aureus SENSISBLE a la meticilina (MSSA), el Staphylococcus aureus RESISTENTE a la meticilina (MRSA) presenta resistencia a la mayoría de los β-lactámicos, incluyendo penicilinas antiestafilocócicas (nafcilina, oxacilina y flucoxacilina) y cefalosporinas (a excepción de ceftarolina y ceftobiprol). La resistencia a la meticilina está mediada por la adquisición del elemento mec del casete cromosómico estafilocócico (SCCmec), probablemente de cepas de estafilococos coagulasa-negativos. El análisis de MRSA en diferentes ubicaciones temporales y geográficas sugiere que la resistencia a la meticilina ha surgido varias veces y que la adquisición de elementos SCCmec ocurre de forma independiente, tanto entre diferentes linajes genéticos como dentro de cada tipo de secuencia (ST). Los linajes de S. aureus pueden agruparse ampliamente en grupos clonales de aislados relacionados, de los cuales, casi el 90% de los aislados derivados de humanos pertenecen a 1 de 11 complejos clonales (CC), incluidos los principales linajes CC5, CC8, CC22, CC30 y CC45. Es importante destacar que los linajes circulantes cambian con el tiempo, un fenómeno conocido como reemplazo clonal. Los primeros aislados de MRSA se identificaron en 1961 y pertenecían al grupo de fagos III u 83A, lo que marca un cambio respecto del grupo de fagos 80/81 productor de penicilinasa MSSA. Estos primeros linajes de MRSA eran miembros de ST250 en CC8, albergaban SCC mec I y se limitaban al entorno hospitalario. Posteriormente, en Estados Unidos, se observó un marcado aumento de la prevalencia de MRSA en la década de 1980; para 1991 el 30% de los S. Aureus aislados eran resistentes a la meticilina. Este fenómeno también coincidió con la disminución de los primeros clones arcaicos en los hospitales europeos y la aparición de linajes de MRSA asociados a hospitales. Estos linajes de MRSA asociados a hospitales tenían más probabilidades de ser portadores de SCC mec I-III, estaban asociados con un fenotipo resistente a múltiples fármacos debido a la portación de determinantes de resistencia adicionales y no estaban vinculados a tasas significativas de infección comunitaria. A fines de la década de 1990, hubo un cambio importante en la epidemiología de MRSA de entornos hospitalarios a entornos comunitarios. Estas cepas de MRSA asociadas a la comunidad se caracterizaron por la adquisición de SCC mec IV y, en algunos casos, la leucocidina Panton Valentine (PVL). En América, las infecciones por MRSA asociadas a la comunidad llegaron a estar dominadas por el clon ST8 USA300 (CC8). Este clon adquirió la presencia del fago ΦSa2USA con el gen que codifica PVL, el elemento móvil catabólico de arginina (ACME) y SCC mec IV, así como resistencia a fluoroquinolonas. En Sudamérica, otro clon relacionado (USA300-LV [variante latinoamericana), surgió a mediados de la década de 2000. Las cepas USA300-LV adquirieron de forma independiente una subvariante de SCC mec IV y un elemento móvil de resistencia al cobre y al mercurio (COMER), lo que sugiere que estas dos epidemias de MRSA surgieron en paralelo a partir de un ancestro común. Las tasas de resistencia a antibióticos no β-lactámicos son más altas en MRSA en comparación con los aislados de MSSA. Aunque la resistencia a los β-lactámacos mediada por la presencia de la proteína de unión a la penicilina PBP2a (producto del gen mecA), es el determinante más común encontrado clínicamente, otros genes mec (mecB o mecC) y los aislados de S. aureus con resistencia limítrofe a la oxacilina (BORSA) plantean un desafío, ya que no se identifican fácilmente mediante métodos diagnósticos rápidos. La resistencia de alto nivel a la vancomicina sigue siendo rara, y aunque algunos estudios han sugerido aumentos en S. aureus intermedio a la vancomicina (VISA), es probable que la dificultad para probar este fenotipo fuera de los laboratorios de investigación sesgue la evaluación precisa de cualquier tendencia. Los agentes antimicrobianos más nuevos, como daptomicina, linezolid, tetraciclinas (tigeciclina, eravaciclina), ceftarolina, ceftobiprol y la última generación de glucopéptidos (dalbavancina, oritavancina), generalmente mantienen una actividad robusta. Incluso, algunos datos clínicos respaldan el uso de dalbavancina u oritavancina en bacteriemias, infecciones ortopédicas, endocarditis infecciosa e infecciones asociadas a catéter. La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico catiónico que se une al lípido de membrana fosfotidilglicerol (PG) y forma complejos con el lípido II y sus intermediarios undecaprenilo para alterar la biogénesis de la envoltura celular. La resistencia a la daptomicina surge de la modificación de la envoltura celular, alterando la carga de la superficie y la disponibilidad de PG. A nivel molecular, la activación de los sistemas de señalización de la envoltura celular VraRS y GraRS regulan positivamente la expresión de MprF (una enzima que añade lisina a PG) y el operón dlt (que conduce a la d-alanilación de los ácidos teicoicos de la pared celular), los cuales añaden carga positiva a la superficie celular. Las oxazolidinonas linezolid y tedizolid actúan uniéndose al sitio A del ribosoma bacteriano y alterando el sitio de la peptidiltransferasa del ribosoma. Se han descrito mutaciones cromosómicas en genes que codifican el ARNr 23S y las proteínas ribosómicas, así como varios determinantes de resistencia transmisibles, incluyendo la metiltransferasa cfr y los factores de protección ribosómica optrA y poxtA, en especies de estafilococos. La ceftarolina y el ceftobiprol son cefalosporinas con actividad contra MRSA sin ser inferiores a la daptomicina. La resistencia a estos agentes se ha asociado principalmente con cambios en PBP2a, pero también puede requerir mutaciones adicionales en pbp2 , pbp4 y gdpP. La resistencia a la fluoroquinolona delafloxacina, que tiene actividad contra el SAMR, parece surgir a través de una combinación de mutaciones en gyrA y gyrB (que codifican la ADN girasa), o parC y parE (que codifica la topoisomerasa IV) y bombas de eflujo intrínsecas o adquiridas. A pesar de la disponibilidad de agentes con actividad in vitro contra el MRSA, estas infecciones siguen siendo un desafío y no se ha establecido el enfoque terapéutico óptimo. Aunque la vancomicina sigue siendo la terapia de primera elección para la mayoría de estas infecciones, varios problemas, incluyendo la resistencia, la optimización farmacológica y las toxicidades, han impulsado una reevaluación de este antibiótico. No obstante, los datos clínicos que respaldan el uso de agentes alternativos no han proporcionado evidencia sólida y consistente para reemplazar a la vancomicina. Otro tema controversial es el uso de terapias combinadas, en particular, la combinación de vancomicina o daptomicina más β-lactámicos tiene datos in vitro y preclínicos sustanciales. La justificación de la efectividad parece depender del fenómeno del "efecto balancín" por el cual la aparición de la no susceptibilidad a la vancomicina o la daptomicina parece aumentar la susceptibilidad a los β-lactámicos.

Figura 2. Mecanismos emergentes de resistencia en patógenos Grampositivos. Una red de sistemas de respuesta al estrés de la envoltura celular media la resistencia a los lipopéptidos (daptomicina) y los glucopéptidos (vancomicina). En Staphylococcus aureus, la activación de los reguladores de respuesta/histidina quinasa VraSR y GraSR conduce a la regulación positiva del operón dlt y mprF, cada uno de los cuales modula la cantidad de carga positiva de la pared celular y la membrana. Estas vías se han implicado tanto en el fenotipo intermedio de vancomicina (Staphylococcus aureus intermediario de vancomicina (VISA)) como en la resistencia a la daptomicina. En enterococos, la resistencia a la vancomicina se debe principalmente a la producción de precursores de peptidoglicano alterados por la maquinaria codificada en el operón van. La resistencia a la daptomicina en enterococos está asociada con la activación del sistema LiaFSR, que junto con los cambios en la expresión y las mutaciones de cls, el gen que codifica la cardiolipina sintasa (Cls), conduce a alteraciones en los fosfolípidos de la membrana y protege la maquinaria de división celular de la interrupción. La resistencia a la oxazolidinona (linezolid) se produce mediante mutaciones en los genes que codifican el ARNr, las proteínas ribosómicas o la adquisición de una metiltransferasa codificada por plásmido (cfr) o un factor de protección ribosómico (optrA y poxtA). Diversas bombas de eflujo de fármacos se asocian con la resistencia a las tetraciclinas y las fluoroquinolonas. La resistencia a las β-lactámicas se produce mediante la producción de proteínas de unión a la penicilina (PBP) alteradas, que presentan una menor afinidad por casi todas las β-lactámicas.

Gramnegativos

Varios patógenos ESKAPE pertenecen al orden Enterobacterales, incluyendo K. pneumoniae, Klebsiella aerogenes (anteriormente Enterobacter aerogenes) y Enterobacter cloacae. Escherichia coli, aunque no es un miembro original de los patógenos ESKAPE, también es una amenaza emergente en el panorama de la resistencia a los antimicrobianos. Estos organismos comparten múltiples características que los hacen particularmente problemáticos, incluyendo un reservorio natural en el tracto gastrointestinal, un genoma accesorio diverso aumentado por plásmidos conjugativos y su frecuente participación en infecciones del tracto urinario (ITU), infecciones intraabdominales, neumonía y bacteriemia. La aparición de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE; por ejemplo, CTX-M) y carbapenemasas (por ejemplo, KPC y serina carbapenemasas similares a OXA-48; metalo-β-lactamasas NDM, VIM e IMP) entre varios linajes epidémicos en todo el mundo ha llevado a una creciente dificultad en el tratamiento de las infecciones debidas a estos organismos. La importante diversidad genómica de las bacterias que alguna vez se identificaron como K. pneumoniae o Enterobacter spp. mediante pruebas bioquímicas ha llevado a la reorganización taxonómica de estos organismos.

Klebsiella pneumoniae:

K. pneumoniae sensu stricto comprende aproximadamente el 85% de los aislados clínicos, mientras que otras especies relacionadas (Klebsiella quasipneumoniae, Klebsiella variicola, Klebsiella quasivaricola y Klebsiella africana) contribuyen de manera variable a la enfermedad humana. Una característica de K. pneumoniae es la capacidad de resistencia a los antimicrobianos (incluidas las carbapenemasas), además de su fenotipo hipervirulento. El linaje más frecuente de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos (CR-K. pneumoniae) es el grupo clonal (CG) 258 (ST11/ST258/ST512). Estos aislados son frecuentemente productores de BLEE y suelen recuperarse del tracto urinario en pacientes hospitalizados, sin embargo, también se ha informado la presencia de carbapenemasas tipo KPC, NDM y OXA-48. Otros clones emergentes en todo el mundo son ST101 y ST147, los cuales se asocian con diversas carbapenemasas (KPC, VIM, NDM, OXA-48-like) con factores de virulencia adicionales. La resistencia a ceftazidima-avibactam en K. pneumoniae surge con cambios en KPC-2 y KPC-3 que alteran la capacidad de avibactam para inhibir la enzima. Por otro lado, la resistencia a meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam está relacionada con la pérdida de la porina de membrana externa OmpK36 y un aumento del número de copias del gen de la β-lactamasa.

Acinetobacter baumannii:

El complejo A. baumannii consta de cuatro especies, tres de las cuales causan enfermedad clínica (A. baumannii, Acinetobacter pittii y Acinetobacter nosocomialis) y otra que tiene un papel patogénico limitado (Acinetobacter calcoaceticus). La capacidad de A. baumannii de persistir en superficies ambientales y resistir la muerte por desinfectantes favorece la supervivencia bacteriana en el entorno de la atención médica[.](https://www-nature-com.pbidi.unam.mx:2443/articles/s41579-024-01054-w#ref-CR156) Además, de manera similar a otros patógenos ESKAPE, una serie de determinantes de resistencia que incluyen bombas de eflujo Ade cromosómicas, cefalosporinasa ADC intrínseca, β-lactamasa OXA-51 y carbapenemasas adquiridas de tipo OXA han hecho de A. baumannii un desafío clínico formidable. Las tasas globales de resistencia a carbapenémicos varían sustancialmente; siendo hasta más del 80-90% en América Latina, África, Oriente Medio y sur y este de Europa. La mayoría de los aislados clínicos se pueden encontrar en uno de tres linajes globales (CC1, CC2 y CC3). Actualmente, CC2 es el linaje dominante de Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos (CRAB), representando el 77% de los aislamientos de EUA y el 59% de los genomas en todo el mundo. Además de las enzimas OXA, se han descrito varias otras BLEE (GES, PER, VEB) y carbapenemasas (KPC, IMP, NDM y VIM) en aislados clínicos de A. baumannii de cada uno de los grupos clonales. Los regímenes basados en polimixina, tanto en monoterapia como en terapia combinada, se han utilizado para infecciones por CRAB dadas las tasas relativamente altas de susceptibilidad. Sin embargo, los resultados han sido generalmente malos y, a pesar de la sinergia in vitro, los datos clínicos aleatorizados para combinaciones de colistina con meropenem, levofloxacino o rifampicina no han mostrado un beneficio significativo en la mortalidad. La ampicilina-sulbactam (para la cual el sulbactam es el componente activo contra A. baumannii PBP3) es la base preferida actual de la terapia, con evidencia de mejores resultados cuando se usa en una dosis alta (≥9 g por día de sulbactam) en combinación con otro agente activo en estudios principalmente observacionales. La minociclina, la tigeciclina y la eravaciclina pueden ser candidatas para la terapia combinada. Sin embargo, se debe utilizar una dosificación optimizada, y la tigeciclina y la eravaciclina no tienen puntos de corte establecidos. Las carbapenemasas OXA que se encuentran típicamente en CRAB son inhibidas pobremente por los inhibidores de β-lactamasa más nuevos avibactam, relebactam y vaborbactam. El cefiderocol retiene altos niveles de actividad in vitro contra CRAB. Sin embargo, la aparición de resistencia es un desafío, con cambios en las vías de importación de hierro TonB, el objetivo PBP3 y la presencia de β-lactamasas PER y NDM asociadas con concentraciones inhibitorias mínimas elevadas. Además, los datos clínicos aleatorizados que comparan cefiderocol con la mejor terapia disponible (combinaciones de colistina) para el tratamiento de infecciones por CRAB no mostraron diferencias en los resultados y una mortalidad numéricamente mayor en el grupo de cefiderocol. El durlobactam es un potente inhibidor de las enzimas OXA y sirve para proteger al sulbactam de la hidrólisis; y en ensayos fase III, el sulbactam-durlobactam no ha sido inferior a colistina (ambos administrados junto con imipenem-cilastatina).El complejo A. baumannii consta de cuatro especies, tres de las cuales causan enfermedad clínica (A. baumannii, Acinetobacter pittii y Acinetobacter nosocomialis) y otra que tiene un papel patogénico limitado (Acinetobacter calcoaceticus). La capacidad de A. baumannii de persistir en superficies ambientales y resistir la muerte por desinfectantes favorece la supervivencia bacteriana en el entorno de la atención médica[.](https://www-nature-com.pbidi.unam.mx:2443/articles/s41579-024-01054-w#ref-CR156) Además, de manera similar a otros patógenos ESKAPE, una serie de determinantes de resistencia que incluyen bombas de eflujo Ade cromosómicas, cefalosporinasa ADC intrínseca, β-lactamasa OXA-51 y carbapenemasas adquiridas de tipo OXA han hecho de A. baumannii un desafío clínico formidable. Las tasas globales de resistencia a carbapenémicos varían sustancialmente; siendo hasta más del 80-90% en América Latina, África, Oriente Medio y sur y este de Europa. La mayoría de los aislados clínicos se pueden encontrar en uno de tres linajes globales (CC1, CC2 y CC3). Actualmente, CC2 es el linaje dominante de Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos (CRAB), representando el 77% de los aislamientos de EUA y el 59% de los genomas en todo el mundo. Además de las enzimas OXA, se han descrito varias otras BLEE (GES, PER, VEB) y carbapenemasas (KPC, IMP, NDM y VIM) en aislados clínicos de A. baumannii de cada uno de los grupos clonales. Los regímenes basados en polimixina, tanto en monoterapia como en terapia combinada, se han utilizado para infecciones por CRAB dadas las tasas relativamente altas de susceptibilidad. Sin embargo, los resultados han sido generalmente malos y, a pesar de la sinergia in vitro, los datos clínicos aleatorizados para combinaciones de colistina con meropenem, levofloxacino o rifampicina no han mostrado un beneficio significativo en la mortalidad. La ampicilina-sulbactam (para la cual el sulbactam es el componente activo contra A. baumannii PBP3) es la base preferida actual de la terapia, con evidencia de mejores resultados cuando se usa en una dosis alta (≥9 g por día de sulbactam) en combinación con otro agente activo en estudios principalmente observacionales. La minociclina, la tigeciclina y la eravaciclina pueden ser candidatas para la terapia combinada. Sin embargo, se debe utilizar una dosificación optimizada, y la tigeciclina y la eravaciclina no tienen puntos de corte establecidos. Las carbapenemasas OXA que se encuentran típicamente en CRAB son inhibidas pobremente por los inhibidores de β-lactamasa más nuevos avibactam, relebactam y vaborbactam. El cefiderocol retiene altos niveles de actividad in vitro contra CRAB. Sin embargo, la aparición de resistencia es un desafío, con cambios en las vías de importación de hierro TonB, el objetivo PBP3 y la presencia de β-lactamasas PER y NDM asociadas con concentraciones inhibitorias mínimas elevadas. Además, los datos clínicos aleatorizados que comparan cefiderocol con la mejor terapia disponible (combinaciones de colistina) para el tratamiento de infecciones por CRAB no mostraron diferencias en los resultados y una mortalidad numéricamente mayor en el grupo de cefiderocol. El durlobactam es un potente inhibidor de las enzimas OXA y sirve para proteger al sulbactam de la hidrólisis; y en ensayos fase III, el sulbactam-durlobactam no ha sido inferior a colistina (ambos administrados junto con imipenem-cilastatina).

Pseudomonas aeruginosa:

Es un patógeno oportunista que posee varios mecanismos intrínsecos de resistencia, incluyendo barreras a la permeabilidad de fármacos, una amplia gama de bombas de eflujo de múltiples fármacos y una enzima AmpC codificada cromosómicamente. Además expresa múltiples factores de virulencia, incluyendo pioverdina, piocianina, hasta seis sistemas de secreción diferentes y determinantes secretados asociados, alginato, múltiples vías de detección de quórum y exopolisacáridos. La resistencia a los carbapenémicos suele estar mediada por la pérdida de la porina de la membrana externa OprD y la sobreexpresión de la bomba de eflujo MexAB-OprM, sin embargo, también existen resistencia adquiridas, entre ellas las BLEE y las carbapenemasas (VIM, IMP, GES, NDM y KPC) Al igual que otros agentes, P. aeruginosa está dividida dos ramas filéticas principales (clados A y B). Estos clados poseen efectores del sistema de secreción tipo 3, de los cuales, el 98% de los aislados del clado A son positivos para exoS, mientras que el 95% de los aislados del clado B son positivos para exoU (asociado a choque séptico y malos resultados). La resistencia a los antimicrobianos es una característica de varios grupos clonales de alto riesgo, incluidos ST235 (clado B), ST111 (clado A) y ST175 (clado A). Otros grupos clonales de alto riesgo incluyen CG308 en Europa, América del Sur y el Sudeste Asiático, y ST309 en México. Cabe destacar que el tipo de carbapenemasa adquirida por P. aeruginosa parece variar según áreas geográficas: los aislamientos que contienen KPC se detectan con mayor frecuencia en América del Sur y los aislamientos productores de VIM-2 en Europa. El ceftolozano-tazobactam retiene la actividad contra CR-PA (Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos) ya que no se ve afectado por la pérdida de porina OprD, es un sustrato pobre para las bombas de eflujo de pseudomonas y es estable a la hidrólisis por la enzima PDC (cefalosporinasa derivada de Pseudomonas). Los cambios de PDC que conducen a la resistencia al ceftolozano parecen disminuir la actividad contra imipenem. Aunque no es una carbapenemasa, PDC muestra tasas no despreciables de hidrólisis de imipenem, y la sobreexpresión de esta enzima junto con la pérdida de OprD puede conducir a la resistencia a imipenem. El inhibidor de diazabiciclooctano (DBO) β-lactamasa relebactam puede restaurar la actividad de imipenem contra algunos CR-PA. La presencia de metalo-β-lactamasas compromete la actividad de agentes más nuevos como ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatina-relebactam. La resistencia a imipenem-relebactam se ha explicado por la sobreexpresión de las bombas de eflujo MexAB–OprM y MexEF–OprN, esto podría expulsar a relebactam del espacio periplásmico. El cefiderocol, una cefalosporina siderófora que controla la vía bacteriana de importación de hierro, presenta altos índices de susceptibilidad in vitro contra CR-PA. La resistencia al cefiderocol se ha asociado con mutaciones que inactivan la expresión de los receptores dependientes de TonB necesarios para la importación del fármaco, mutaciones en la enzima PDC, así como en las β-lactamasas de tipo PER y SPM-1.Es un patógeno oportunista que posee varios mecanismos intrínsecos de resistencia, incluyendo barreras a la permeabilidad de fármacos, una amplia gama de bombas de eflujo de múltiples fármacos y una enzima AmpC codificada cromosómicamente. Además expresa múltiples factores de virulencia, incluyendo pioverdina, piocianina, hasta seis sistemas de secreción diferentes y determinantes secretados asociados, alginato, múltiples vías de detección de quórum y exopolisacáridos. La resistencia a los carbapenémicos suele estar mediada por la pérdida de la porina de la membrana externa OprD y la sobreexpresión de la bomba de eflujo MexAB-OprM, sin embargo, también existen resistencia adquiridas, entre ellas las BLEE y las carbapenemasas (VIM, IMP, GES, NDM y KPC) Al igual que otros agentes, P. aeruginosa está dividida dos ramas filéticas principales (clados A y B). Estos clados poseen efectores del sistema de secreción tipo 3, de los cuales, el 98% de los aislados del clado A son positivos para exoS, mientras que el 95% de los aislados del clado B son positivos para exoU (asociado a choque séptico y malos resultados). La resistencia a los antimicrobianos es una característica de varios grupos clonales de alto riesgo, incluidos ST235 (clado B), ST111 (clado A) y ST175 (clado A). Otros grupos clonales de alto riesgo incluyen CG308 en Europa, América del Sur y el Sudeste Asiático, y ST309 en México. Cabe destacar que el tipo de carbapenemasa adquirida por P. aeruginosa parece variar según áreas geográficas: los aislamientos que contienen KPC se detectan con mayor frecuencia en América del Sur y los aislamientos productores de VIM-2 en Europa. El ceftolozano-tazobactam retiene la actividad contra CR-PA (Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos) ya que no se ve afectado por la pérdida de porina OprD, es un sustrato pobre para las bombas de eflujo de pseudomonas y es estable a la hidrólisis por la enzima PDC (cefalosporinasa derivada de Pseudomonas). Los cambios de PDC que conducen a la resistencia al ceftolozano parecen disminuir la actividad contra imipenem. Aunque no es una carbapenemasa, PDC muestra tasas no despreciables de hidrólisis de imipenem, y la sobreexpresión de esta enzima junto con la pérdida de OprD puede conducir a la resistencia a imipenem. El inhibidor de diazabiciclooctano (DBO) β-lactamasa relebactam puede restaurar la actividad de imipenem contra algunos CR-PA. La presencia de metalo-β-lactamasas compromete la actividad de agentes más nuevos como ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatina-relebactam. La resistencia a imipenem-relebactam se ha explicado por la sobreexpresión de las bombas de eflujo MexAB–OprM y MexEF–OprN, esto podría expulsar a relebactam del espacio periplásmico. El cefiderocol, una cefalosporina siderófora que controla la vía bacteriana de importación de hierro, presenta altos índices de susceptibilidad in vitro contra CR-PA. La resistencia al cefiderocol se ha asociado con mutaciones que inactivan la expresión de los receptores dependientes de TonB necesarios para la importación del fármaco, mutaciones en la enzima PDC, así como en las β-lactamasas de tipo PER y SPM-1.

Enterobacter spp:

El complejo Enterobacter cloacae (ECC) ha ganado cada vez más reconocimiento como patógeno nosocomial. El ECC puede diferenciarse en dos grupos: un clado más antiguo, caracterizado por un mayor grado de heterogeneidad, y un clado más joven, más estrechamente relacionado, asociado con el entorno sanitario. El ECC resistente a carbapenémicos (CRE) se agrupa en un grupo más pequeño de aislados de alto riesgo: Enterobacter xiangfengensis (ST114 y ST171), Enterobacter hormaechei subsp. steigerwaltii (ST90 y ST93) y E. cloacae grupo III (ST78). Las carbapenemasas VIM son más comunes en Europa, KPC en América, NDM en Sudamérica y el Sudeste Asiático, OXA-48-like en Medio Oriente y África del Norte, e IMP en el Pacífico. Sin embargo, un gran estudio multicéntrico de aislamientos de CREC en EUA encontró que la mayoría no eran productores de carbapenemasas a pesar de un fenotipo resistente, potencialmente relacionado con alteraciones de los canales de porina necesarios para la entrada de antibióticos más la amplificación del número de copias de genes de las BLEE. Los factores de riesgo para adquirir una infección por CRE incluyen: colonización previa por CRE, exposición a antimicrobianos de amplio espectro, estadía en una unidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica, estadía prolongada en el hospital y catéteres urinarios permanentes. Las infecciones debido a organismos de CRE se asocian con un mayor riesgo de mortalidad intrahospitalaria y duración de la estancia en comparación con los aislados sensibles a carbapenémicos. Afortunadamente, el panorama del tratamiento para CRE está cambiando debido a la disponibilidad de nuevas combinaciones de β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasa (BL-BLI) tales como: ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam. Estas combinaciones se dirigen a las serin β-lactamasas de clase A y a las enzimas AmpC. Avibactam también se dirige a enzimas similares a OXA-48 de clase D. Otras combinaciones de BL-BLI de amplio espectro que inhiben o tienen actividad contra cepas productoras de metalo-β-lactamasas de clase B son: cefepima-taniborbactam, avibactam-aztreonam y cefepima-zidebactam; además de la cefalosporina siderófora cefiderocol. Las disminuciones en la susceptibilidad al cefiderocol están asociadas con alteraciones de la PBP3, pérdida de cirA (que codifica el receptor de captación de hierro) y la presencia de ciertas β-lactamasas exógenas (NDM, SHV-ESBL) o mutaciones en el gen AmpC de Enterobacter spp. Una consideración que se debe tener, es que se ha observado que las combinaciones BL-BLI ofrecen una menor mortalidad comparada con el manejo a base de polimixinas.El complejo Enterobacter cloacae (ECC) ha ganado cada vez más reconocimiento como patógeno nosocomial. El ECC puede diferenciarse en dos grupos: un clado más antiguo, caracterizado por un mayor grado de heterogeneidad, y un clado más joven, más estrechamente relacionado, asociado con el entorno sanitario. El ECC resistente a carbapenémicos (CRE) se agrupa en un grupo más pequeño de aislados de alto riesgo: Enterobacter xiangfengensis (ST114 y ST171), Enterobacter hormaechei subsp. steigerwaltii (ST90 y ST93) y E. cloacae grupo III (ST78). Las carbapenemasas VIM son más comunes en Europa, KPC en América, NDM en Sudamérica y el Sudeste Asiático, OXA-48-like en Medio Oriente y África del Norte, e IMP en el Pacífico. Sin embargo, un gran estudio multicéntrico de aislamientos de CREC en EUA encontró que la mayoría no eran productores de carbapenemasas a pesar de un fenotipo resistente, potencialmente relacionado con alteraciones de los canales de porina necesarios para la entrada de antibióticos más la amplificación del número de copias de genes de las BLEE. Los factores de riesgo para adquirir una infección por CRE incluyen: colonización previa por CRE, exposición a antimicrobianos de amplio espectro, estadía en una unidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica, estadía prolongada en el hospital y catéteres urinarios permanentes. Las infecciones debido a organismos de CRE se asocian con un mayor riesgo de mortalidad intrahospitalaria y duración de la estancia en comparación con los aislados sensibles a carbapenémicos. Afortunadamente, el panorama del tratamiento para CRE está cambiando debido a la disponibilidad de nuevas combinaciones de β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasa (BL-BLI) tales como: ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam. Estas combinaciones se dirigen a las serin β-lactamasas de clase A y a las enzimas AmpC. Avibactam también se dirige a enzimas similares a OXA-48 de clase D. Otras combinaciones de BL-BLI de amplio espectro que inhiben o tienen actividad contra cepas productoras de metalo-β-lactamasas de clase B son: cefepima-taniborbactam, avibactam-aztreonam y cefepima-zidebactam; además de la cefalosporina siderófora cefiderocol. Las disminuciones en la susceptibilidad al cefiderocol están asociadas con alteraciones de la PBP3, pérdida de cirA (que codifica el receptor de captación de hierro) y la presencia de ciertas β-lactamasas exógenas (NDM, SHV-ESBL) o mutaciones en el gen AmpC de Enterobacter spp. Una consideración que se debe tener, es que se ha observado que las combinaciones BL-BLI ofrecen una menor mortalidad comparada con el manejo a base de polimixinas.

Figura 3. Mecanismos emergentes de resistencia en patógenos Gramnegativos. La membrana externa de los organismos gramnegativos actúa como una barrera de permeabilidad que restringe el acceso de los antibióticos a sus dianas en el espacio periplásmico y el citoplasma. La pérdida de las porinas de la membrana externa disminuye la captación de fármacos y contribuye a la resistencia a diversos antibióticos, en particular a las β-lactámicas. Una vez en el espacio periplásmico, los antibióticos β-lactámicos se enfrentan tanto a las serina β-lactamasas como a las metalo-β-lactamasas, capaces de hidrolizar el anillo β-lactámico e inactivar el antibiótico, así como a alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina (PBP) diana que disminuyen la afinidad por estos fármacos. Además, las mutaciones en las β-lactamasas pueden alterar la especificidad de la enzima, permitiendo la hidrólisis de una gama más amplia de sustratos β-lactámicos o conferir resistencia a la inhibición por inhibidores de β-lactamasas. La resistencia a la polimixina se produce mediante la activación de los sistemas de respuesta al estrés de la membrana celular, lo que finalmente conduce a la modificación del lipopolisacárido de la membrana externa. Esto puede ocurrir mediante la expresión de genes intrínsecos (locus eptA o arn) o mediante la adquisición del gen mcr asociado al plásmido (no se muestra). La resistencia a los aminoglucósidos se produce mediante alteraciones del ribosoma que alteran el sitio de unión del antibiótico o mediante enzimas modificadoras de aminoglucósidos, que transfieren grupos acetilo, fosfato o nucleótido a los grupos amida o hidroxilo del antibiótico. Además, tanto las bombas de eflujo adquiridas como las intrínsecas pueden provocar resistencia a múltiples clases de antibióticos, como las β-lactámicos, las fluoroquinolonas, las tetraciclinas y los aminoglucósidos.

Nuevos tratamientos y enfoques emergentes

Numerosos BL-BLIs están en desarrollo, de los cuales avibactam (que inhibe la clase A, clase C y algunas carbapenemasas similares a OXA-48) fue el primero en entrar en uso clínico; e inhibidores de ácido borónico, que actúan a través de inhibición competitiva formando un intermedio de estado de transición en el sitio activo de la enzima. Aztreonam-avibactam se dirige a infecciones Gram-negativas, particularmente aquellas causadas por organismos que producen metalo-β-lactamasas. Aztreonam es estable a la hidrólisis por metalo-β-lactamasas, se dirige selectivamente a PBP3 de Enterobacterales y, en combinación con avibactam, protege aztreonam de otras serina β-lactamasas. Uno de los aspectos prometedores de los inhibidores del ácido borónico (taniborbactam y xeruborbactam) es su amplio espectro, que incluye la inhibición de varias metalo-β-lactamasas. La gepotidacina es un antibiótico triazaacenaftileno oral que se dirige a la topoisomerasa IV y la subunidad B de la ADN girasa, pero se une a su objetivo de una manera diferente a las fluoroquinolonas. Actualmente se está estudiando para el tratamiento de la gonorrea urogenital y para las ITU no complicadas, incluyendo aquellas causadas por Enterobacterales resistentes a múltiples fármacos. El nuevo mecanismo de inhibición indica que la gepotidacina será activa contra aislados resistentes a las fluoroquinolonas. Los fagos, virus que infectan bacterias, han ganado cada vez más atención por su actividad contra los patógenos ESKAPE y el potencial para un tratamiento que puede evolucionar junto con el patógeno objetivo. Varios productos de fagos han entrado en ensayos clínicos, principalmente para el tratamiento de infecciones crónicas debido a P. aeruginosa en la fibrosis quística. Las vacunas prometen prevenir las infecciones por completo; sin embargo, a pesar de los éxitos con patógenos como Streptococcus pneumoniae, hay vacunas candidatas limitadas en desarrollo para los patógenos de ESKAPE. Varias vacunas candidatas para S. aureus han entrado en ensayos clínicos, aunque hasta la fecha ninguna ha demostrado ser exitosa en la disminución de las tasas de infección o transporte nasal. Las vacunas para los patógenos de ESKAPE continúan enfrentando varios desafíos, incluida la identificación de objetivos inmunogénicos en especies que se han adaptado a la colonización y evasión de las respuestas inmunes del huésped, ventanas limitadas para la administración y respuestas inmunes deterioradas en pacientes críticos, además de la baja incidencia de infección entre individuos colonizados en la población general, lo que hace que las determinaciones de eficacia sean problemáticas. También se están desarrollando anticuerpos monoclonales para algunos patógenos de ESKAPE. Por ejemplo, el tosatoxumab (AR-301) es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra la toxina α de S. aureus y se está estudiando para la neumonía asociada a la ventilación mecánica.Numerosos BL-BLIs están en desarrollo, de los cuales avibactam (que inhibe la clase A, clase C y algunas carbapenemasas similares a OXA-48) fue el primero en entrar en uso clínico; e inhibidores de ácido borónico, que actúan a través de inhibición competitiva formando un intermedio de estado de transición en el sitio activo de la enzima. Aztreonam-avibactam se dirige a infecciones Gram-negativas, particularmente aquellas causadas por organismos que producen metalo-β-lactamasas. Aztreonam es estable a la hidrólisis por metalo-β-lactamasas, se dirige selectivamente a PBP3 de Enterobacterales y, en combinación con avibactam, protege aztreonam de otras serina β-lactamasas. Uno de los aspectos prometedores de los inhibidores del ácido borónico (taniborbactam y xeruborbactam) es su amplio espectro, que incluye la inhibición de varias metalo-β-lactamasas. La gepotidacina es un antibiótico triazaacenaftileno oral que se dirige a la topoisomerasa IV y la subunidad B de la ADN girasa, pero se une a su objetivo de una manera diferente a las fluoroquinolonas. Actualmente se está estudiando para el tratamiento de la gonorrea urogenital y para las ITU no complicadas, incluyendo aquellas causadas por Enterobacterales resistentes a múltiples fármacos. El nuevo mecanismo de inhibición indica que la gepotidacina será activa contra aislados resistentes a las fluoroquinolonas. Los fagos, virus que infectan bacterias, han ganado cada vez más atención por su actividad contra los patógenos ESKAPE y el potencial para un tratamiento que puede evolucionar junto con el patógeno objetivo. Varios productos de fagos han entrado en ensayos clínicos, principalmente para el tratamiento de infecciones crónicas debido a P. aeruginosa en la fibrosis quística. Las vacunas prometen prevenir las infecciones por completo; sin embargo, a pesar de los éxitos con patógenos como Streptococcus pneumoniae, hay vacunas candidatas limitadas en desarrollo para los patógenos de ESKAPE. Varias vacunas candidatas para S. aureus han entrado en ensayos clínicos, aunque hasta la fecha ninguna ha demostrado ser exitosa en la disminución de las tasas de infección o transporte nasal. Las vacunas para los patógenos de ESKAPE continúan enfrentando varios desafíos, incluida la identificación de objetivos inmunogénicos en especies que se han adaptado a la colonización y evasión de las respuestas inmunes del huésped, ventanas limitadas para la administración y respuestas inmunes deterioradas en pacientes críticos, además de la baja incidencia de infección entre individuos colonizados en la población general, lo que hace que las determinaciones de eficacia sean problemáticas. También se están desarrollando anticuerpos monoclonales para algunos patógenos de ESKAPE. Por ejemplo, el tosatoxumab (AR-301) es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra la toxina α de S. aureus y se está estudiando para la neumonía asociada a la ventilación mecánica.

Figura 4. Nuevos enfoques de tratamiento para los patógenos ESKAPE. Los enfoques terapéuticos para las bacterias ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.) incluyen antibióticos tradicionales, nuevas moléculas pequeñas y enfoques no tradicionales para aumentar la infectividad y la virulencia. La terapia de combinación tiene como objetivo utilizar una comprensión mecanicista de la defensa bacteriana contra los antibióticos, como el efecto de balancín entre la daptomicina y los antibióticos β-lactámicos en Staphylococcus aureus y enterococos, para matar patógenos resistentes a múltiples fármacos o retrasar la aparición de resistencia. Las nuevas moléculas pequeñas, incluidas las combinaciones de β-lactámicos–inhibidores de β-lactamasa (BL-BLI), compuestos dirigidos a la síntesis de ácidos grasos bacterianos o la proteína FtsZ crítica para la síntesis del tabique celular, se encuentran actualmente en desarrollo clínico. Los bacteriófagos, utilizados solos o en combinación con antibióticos tradicionales, ofrecen la promesa de una terapia que puede evolucionar junto con microorganismos resistentes. Las terapias dirigidas a los factores de virulencia bacteriana buscan mitigar la capacidad de las bacterias para establecer una infección o causar una enfermedad grave. La inmunoterapia, como los anticuerpos monoclonales administrados pasivamente y las vacunas, puede aprovechar el sistema inmunitario del huésped para reducir la colonización, disminuir la virulencia o alterar la respuesta bacteriana a los compuestos antimicrobianos tradicionales.

Conclusiones

Las especies bacterianas que componen los patógenos ESKAPE se han adaptado al entorno de la atención médica moderna en todo el mundo. Los cambios taxonómicos y la aparición de nuevas amenazas, como los aislados resistentes de E. coli o las infecciones por Stenotrophomonas maltophilia en huéspedes inmunocomprometidos, sugieren que el acrónimo ESKAPE también deberá evolucionar. El consumo de antimicrobianos para uso humano ha aumentado de forma constante en todo el mundo, especialmente en países de ingresos bajos y medios, aunque estas regiones aún están por detrás de las naciones de ingresos altos en el consumo total. Se necesitan urgentemente nuevas terapias, pero también recursos para llevar estos agentes a los países en desarrollo, donde la carga de resistencia aumenta con mayor rapidez. La infraestructura para rastrear la propagación de linajes genéticos emergentes de alto riesgo e implementar medidas para prevenir su propagación en el hospital y la comunidad es escasa fuera de los países desarrollados, y las iniciativas de prevención y control de infecciones siguen siendo aspectos cruciales en la lucha contra la resistencia.

Patógenos ESKAPE - Nature

Patógenos ESKAPE - Nature

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