Cardiotoxicidad por antraciclinas - Annual Reviews

Actualizado el 5 may 2025 • 2:28 a.m.

REFERENCIA: Sawicki, K. T., Sala, V., Prever, L., Hirsch, E., Ardehali, H., & Ghigo, A. (2021a). Preventing and treating anthracycline cardiotoxicity: New insights. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 61(1), 309–332. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-030620-104842

El primer descubrimiento de antraciclina, daunorrubicina, fue en 1950 mediante la bacteria Streptomyces peucetius y fue un éxito notable en el tratamiento de leucemias agudas. Hoy en día, los compuestos de antraciclina más relevantes clínicamente incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina. La terapia con antraciclina sigue siendo una piedra angular en el tratamiento de diferentes cánceres, incluidos el linfoma, el sarcoma, el cáncer de mama y la leucemia pediátrica. La cardiotoxicidad por antraciclinas abarca cualquier lesión cardíaca causada por la exposición a antraciclinas, desde la disfunción celular miocárdica subclínica hasta la insuficiencia cardíaca. Los efectos cardiotóxicos de la quimioterapia se manifiestan inicialmente como daño miocárdico subclínico que progresivamente conducen a una reducción asintomática temprana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y, en última instancia, insuficiencia cardíaca sintomática (a menudo intratable).

FACTORES DE RIESGO

Factores de riesgo relacionados con el paciente:

Hipertensión, diabetes, tabaquismo, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria previa, sexo femenino, edad avanzada y polimorfismos genéticos.

Factores de riesgo relacionados con la terapia:

Dosis acumulada de por vida (550 mg/m2 de doxorrubicina o 900 mg/m2 para epirrubicina), régimen de infusión, uso concomitante con otras terapias oncológicas, radioterapia mediastínica, ciclofosfamida, trastuzumab o paclitaxel. La dosis acumulada para cardiotoxicidad es de 550 mg/m2 en doxorrubicina o 900 mg/m2 para epirrubicina. Dado que las antraciclinas se utilizan cada vez más en combinación con otros tratamientos en lugar de monoterapia, es de particular relevancia mencionar que el riesgo de toxicidad aumenta en la terapia combinada en comparación con cualquier fármaco en monoterapia. De manera similar, el riesgo de insuficiencia cardíaca crónica y trastornos valvulares aumenta significativamente en combinación antraciclinas con radioterapia mediastínica.

Tabla 1. Factores de riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas.

FISIOPATOLOGÍA

Hipótesis del hierro:

Tradicionalmente, la explicación mecanicista más ampliamente aceptada para la cardiotoxicidad de las antraciclinas ha sido la producción excesiva de ROS. La reducción reversible de la fracción quinona de las antraciclinas por la NADPH deshidrogenasa da como resultado la formación de un radical semiquinona, que sufre autooxidación en presencia de oxígeno para generar la antraciclina original y un anión superóxido. Esta vía no enzimática permite un ciclo redox inútil entre las fracciones quinona y semiquinona, lo que lleva a la acumulación de aniones superóxido. El superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno espontáneamente o por la superóxido dismutasa. El peróxido de hidrógeno luego se convierte en radicales hidroxilo altamente tóxicos en presencia de metales pesados (particularmente hierro) a través de la reacción de Fenton, lo que conduce a un aumento de los niveles de ROS. El doxorrubicinol, un derivado de la doxorrubicina, secuestra el hierro del grupo hierro-azufre (Fe-S) de la proteína reguladora del hierro 1 (IRP1), lo que conduce a su inactivación. La IRP1 inactivada genera un aumento en la síntesis del receptor de transferrina, la proteína importadora de hierro celular, mientras que disminuye la síntesis de ferritina, la proteína de almacenamiento de hierro celular, conduciendo a una mayor captación de hierro libre celular y una reducción del secuestro, respectivamente. Aunque los estudios in vivo e in vitro confirmaron un aumento de ROS en cardiomiocitos después del tratamiento con antraciclinas, la hipótesis del hierro ha sido cuestionada debido a que los quelantes de hierro tienen efectos variables en la mitigación de la cardiotoxicidad por antraciclinas en ensayos clínico. El quelante de hierro dexrazoxano reduce la cardiotoxicidad de las antraciclinas, pero otros quelantes más potentes (deferoxamina, deferiprona y deferasirox) no demuestran este efecto.

Hierro mitocondrial:

El corazón es rico en mitocondrias debido a sus altas demandas metabólicas continuas, pero es susceptible al estrés oxidativo porque sus niveles de enzimas antioxidantes son relativamente bajos en comparación con los niveles en otros tejidos. Las antraciclinas se acumulan preferentemente en las mitocondrias cardíacas debido a su alta afinidad por la cardiolipina, un componente principal de la membrana mitocondrial interna. La doxorrubicina también se localiza en las mitocondrias para estimular la liberación de citocromo c, lo que conduce a un aumento de la apoptosis. Se ha demostrado que la doxorrubicina regula negativamente la proteína exportadora de hierro mitocondrial ABC proteína-B8 (ABCB8), lo que conduce a una mayor acumulación de hierro en las mitocondrias. La reducción del hierro mitocondrial a través de la regulación positiva de ABCB8 o con quelantes permeables a las mitocondrias (dexrazoxano) reduce la cardiotoxicidad por doxorrubicina. Estos hallazgos sugieren que los quelantes de hierro permeables a las células reducen el hierro mitocondrial cardíaco y son un objetivo terapéutico.

Inhibición de la topoisomerasa:

Las antraciclinas ejercen efectos citotóxicos al intercalar el ADN a través de complejos con las topoisomerasas del ADN para promover la escisión del ADN. Las topoisomerasas son enzimas altamente conservadas que desenrollan el ADN e inducen roturas temporales de cadena simple (Top1) o doble (Top2) para regular la replicación, transcripción, recombinación y remodelación de la cromatina del ADN. En humanos, Top2 se expresa como isoenzimas Top2α y Top2β. Top2α se expresa en gran medida en células proliferantes (como tumorales) y células indiferenciadas con niveles de expresión variables durante el ciclo celular, mientras que Top2β se expresa en células diferenciadas quiescentes (como cardiomiocitos) con un patrón de expresión relativamente constante a lo largo del ciclo celular. Al unirse a Top2α, la doxorrubicina inhibe la replicación del ADN al detener el ciclo celular en la fase G1/G2, lo que conduce a la apoptosis de las células malignas. Sin embargo, la unión de las antraciclinas a Top2β inhibe la transcripción de varios reguladores metabólicos cardíacos clave, como el coactivador 1-α del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PGC1α) y PGC1β, lo que conduce a la disfunción mitocondrial. Además de Top2α y Top2β nucleares, los cardiomiocitos expresan Top1mt mitocondrial, que regula la homeostasis del ADN mitocondrial (ADNmt), por lo tanto, es cardioprotectora. Además de sus efectos quelantes del hierro, el dexrazoxano es un inhibidor catalítico de Top2β, lo que puede explicar sus efectos cardioprotectores.

Alteración de la biogénesis mitocondrial:

La cardiotoxicidad por antraciclinas se caracteriza por una disfunción mitocondrial resultante de la alteración de diferentes enzimas que actúan directa o indirectamente sobre la reparación y transcripción de genes mitocondriales y que incluyen las topoisomerasas nucleares y mitocondriales (Top2β y Top1mt, respectivamente), factores de transcripción, sirtuinas y la proteína supresora de tumores p53. La inhibición de Top2β por antraciclinas produce roturas del ADN e inhibición de factores de transcripción implicados en la regulación de genes mitocondriales, tales como PGC1α, PGC1β, factor respiratorio nuclear 1 (NRF1) y factor de transcripción mitocondrial A (TFAM). La exposición a doxorrubicina también se ha asociado con el agotamiento del mtADN cardíaco como consecuencia de mutaciones y reordenamientos adquiridos. En cardiomiocitos, la activación de p53 estimula los procesos de reparación del ADN pero reprime concomitantemente a PGC1 y contribuye a la muerte celular cardíaca. Por el contrario, otros estudios sugieren que p53 puede tener efectos cardioprotectores a largo plazo, especialmente a través del mantenimiento del genoma mitocondrial.

Degradación de los miofilamentos:

La miocardiopatía por doxorrubicina se asocia con deterioro y desorganización miofibrilar. La titina (responsable de la génesis y estabilidad del sarcómero) es sensible a la degradación proteolítica inducida por una lesión cardíaca y puede predisponer a los cardiomiocitos a la desorganización y necrosis miofibrilar La calpaína se identificó por primera vez como la enzima responsable de la degradación de la titina, por lo tanto, los inhibidores de la calpaína pueden aprovecharse terapéuticamente para limitar la cardiotoxicidad de las antraciclinas y, al mismo tiempo, pueden representar posibles dianas antineoplásicas, no obstante, la sobreexpresión de calpastatina, un inhibidor endógeno de la calpaína, exacerbó la disfunción miocárdica inducida por la doxorrubicina. La doxorrubicina puede aumentar y activar la metaloproteinasa de matriz miocárdica 2 (MMP2), una proteasa dependiente de zinc mejor conocida por su papel en la degradación de la matriz extracelular. La MMP2 se encuentra en compartimentos subcelulares discretos, incluidos el sarcómero y el citoesqueleto, en donde, tras estrés oxidativo, se activa y degrada proteínas específicas (troponina I, cadena ligera de miosina 1, α-actinina y titina). Estos efectos pueden prevenirse con inhibidores de MMP disponibles por vía oral. Por lo tanto, además de la prometedora opción de dirigirse farmacéuticamente a la MMP2, los fragmentos de titina en orina podrían usarse como biomarcadores para detectar la cardiotoxicidad temprana.

Alteración de las vías de supervivencia y muerte celular:

Además de la apoptosis, la doxorrubicina induce otras formas de muerte celular, incluyendo la necroptosis; sin embargo, inhibir la apoptosis o la necroptosis solo mejora parcialmente la supervivencia en células cardíacas tratadas con doxorrubicina, lo que sugiere la relevancia de procesos alternativos de muerte celular, como la piroptosis (muerte celular asociada al inflamasoma que induce la formación de poros en la membrana plasmática). La activación de Nrf2 después del tratamiento con doxorrubicina es responsable de la regulación positiva de la hemooxigenasa 1 (Hmox1), que causa la degradación del hemo y la liberación de hierro libre, que a su vez desencadena la ferroptosis en las células cardíacas. El sensor de estrés metabólico celular Bnip3 también actúa en la encrucijada de múltiples procesos para dirigir el destino de la célula hacia vías de muerte celular o hacia la mitofagia y autofagia protectoras En los últimos años, varios estudios han demostrado que la doxorrubicina altera el flujo autofágico en múltiples etapas al dirigirse a la formación de autofagosomas y la degradación lisosomal a través de mecanismos dependientes e independientes de Akt. Aunque inhibir Akt puede ayudar a restaurar la autofagia cardíaca en respuesta a la doxorrubicina, esta enzima media señales de prosupervivencia y puede ser protectora contra la cardiotoxicidad de la doxorrubicina.

Figura 1. Espectro de cardiotoxicidad por antraciclinas. La disfunción cardíaca progresa desde un estado asintomático, en el que el daño cardíaco aún es reversible y tratable, hasta un estado irreversible de insuficiencia cardíaca terminal, en el que los tratamientos ya no son eficaces. Abreviaturas: BNP, péptido natriurético cerebral; VI, ventrículo izquierdo.

Figura 2. Mecanismos de cardiotoxicidad de las antraciclinas. Las antraciclinas inducen daño a los cardiomiocitos al acumularse en el núcleo y las mitocondrias, lo que a su vez desencadena la acumulación de hierro en las mitocondrias y un estrés oxidativo excesivo, además de alterar las vías de señalización intracelular. Como resultado, se desencadenan múltiples formas de muerte celular programada, como apoptosis, necroptosis, ferroptosis y piroptosis. Los mediadores clave de los diferentes tipos de muerte celular se indican entre paréntesis. Abreviaturas: Bnip3, proteína 3 que interactúa con la proteína BCL2/adenovirus E1B de 19 kDa; CaMKII, proteína quinasa II dependiente de Ca₂₄ / calmodulina; mPTP, poro de transición de la permeabilidad mitocondrial; mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos; Nrf2, factor nuclear 2 relacionado con el factor eritroide 2.

CLASIFICACIÓN

Cardiotoxicidad aguda:

Generalmente ocurre dentro de los primeros días de la administración de antraciclinas y se asemeja a una miocarditis aguda con daño a los miocitos, infiltrados inflamatorios y edema intersticial. Clínicamente, la cardiotoxicidad aguda se manifiesta con cambios electrocardiográficos (20-30%), neutropenia, arritmias (3%) y, en algunos pacientes, disfunción cardíaca reversible.

Cardiotoxicidad crónica:

Ocurre en meses o años después del tratamiento inicial y puede subdividirse en aparición temprana y aparición tardía.

Cardiotoxicidad crónica de aparición temprana:

Aparece dentro del primer año después de la terapia.

Cardiotoxicidad crónica de aparición tardía:

Puede desarrollarse varias décadas después del tratamiento. Se observa comúnmente en pacientes pediátricos que se han sometido a quimioterapia. También existe un modelo que respalda la visión de las diversas etapas de la cardiotoxicidad por antraciclinas como un espectro de una sola enfermedad en lugar de la existencia de entidades patológicas separadas.

DIAGNÓSTICO

El uso de la troponina I y la ecocardiografía de deformación ha reducido el umbral para detectar cambios miocárdicos tempranos. Entre los pacientes tratados con dosis altas de antraciclinas, el 30% demuestran un aumento de los niveles de troponina I dentro de las 72 horas de cada ciclo de quimioterapia, lo que es altamente predictivo para disfunción ventricular izquierda a futuro. Las antraciclinas también reducen la deformación longitudinal global ecocardiográfica en el 9-19% de los pacientes poco después del inicio de la quimioterapia. Los pacientes con cardiotoxicidad por antraciclinas también presentan un aumento de la rigidez aórtica, medida mediante resonancia magnética cardíaca.

Histopatológia:

La cardiotoxicidad por antraciclinas se caracteriza por la vacuolización citoplasmática de los cardiomiocitos resultante de la hinchazón sarcoplásmica y mitocondrial, la disrupción de orgánelos, muerte de los miocitos y la desorganización y pérdida miofibrilar. Estos cambios conducen a una reducción irreversible de la FEVI >10% en casi el 26% de los pacientes y de insuficiencia cardíaca sintomática en más del 7% de los pacientes que reciben una dosis acumulada de 550 mg/m2 de doxorrubicina (factor de riesgo más significativo).

PREVENCIÓN

Antraciclinas mejoradas:

Los liposomas son vesículas microscópicas que consisten en una bicapa de fosfolípidos que se puede modificar para obtener perfiles farmacológicos y farmacocinéticos específicos. Las antraciclinas encapsuladas en liposomas mejoran la administración del fármaco a los capilares vasculares permeables interrumpidos por la inflamación (p. ej., tumor) al tiempo que reducen la administración a los órganos revestidos con uniones estrechas (p. ej., miocardio), lo que resulta en un índice terapéutico mejorado con cardiotoxicidad reducida. Hay dos formulaciones de doxorrubicina encapsuladas en liposomas, pegilada (Doxil) y no pegilada (Myocet), ambas menos cardiotóxicas. Las formulaciones de doxorrubicina liposomal pegilada han reducido la captación por el sistema reticuloendotelial, lo que resulta en un aclaramiento plasmático más lento y una vida media sérica más prolongada; Sin embargo, la doxorrubicina liposomal pegilada presenta una alta afinidad cutánea e induce eritrodisestesia palmoplantar dosis-dependiente. La conjugación de antraciclinas con otro agente también se utiliza para reducir la cardiotoxicidad de las antraciclinas y mejorar la localización del fármaco. Los investigadores han conjugado doxorrubicina con antioxidantes como los ácidos cafeico, ferúlico y con donantes como el sulfuro de hidrógeno y el óxido nítrico, que liberan tioles y óxido nítrico, respectivamente. Los sistemas de administración de nanopartículas también son métodos prometedores para mejorar el índice terapéutico de las antraciclinas y reducir la cardiotoxicidad.

TRATAMIENTO

El dexrazoxano representa la única terapia farmacológica aprobada como agente cardioprotector durante el tratamiento con antraciclinas. Es un agente bis-dioxopiperazina estructuralmente relacionado con el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) con actividades antioxidantes y quelantes de hierro. Originalmente se pensaba que el efecto cardioprotector del dexrazoxano se debía al desplazamiento del Fe3+ no hemo de su complejo con antraciclinas, previniendo la producción de ROS que alivia el estrés oxidativo; sin embargo, esta hipótesis ha sido refutada debido a que otros antioxidantes, como la vitamina A, la vitamina E y el NAC, no lograron proteger contra la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Los efectos cardioprotectores del dexrazoxano probablemente estén relacionados con sus efectos específicos sobre el hierro mitocondrial y la inhibición de la topoisomerasa 2-beta (Top2β). El tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida se basa en la terapia médica dirigida por las pautas estándar para la insuficiencia cardíaca, que incluye betabloqueantes, inhibidores de la ECA y antagonistas de la aldosterona. Sin embargo, la eficacia de estos agentes en el contexto de la insuficiencia cardíaca inducida por antraciclinas con fracción de eyección reducida aún es controvertida. Es probable que un tratamiento médico adicional dirigido por las pautas estándar para la insuficiencia cardíaca con FEVI reducida pueda ser eficaz para limitar la cardiotoxicidad por antraciclinas, siempre que se inicie rápidamente después de la detección de la disfunción cardíaca y antes del deterioro cardíaco evidente.

CONCLUSIONES

Se espera que la prevalencia de complicaciones cardiovasculares asociadas con los tratamientos para el cáncer aumente de forma constante en los próximos años, lo que podría dar lugar a una epidemia cardio-oncológica. Esto se debe tanto al creciente número de supervivientes de cáncer como al envejecimiento progresivo de la población, lo que resulta en un número cada vez mayor de pacientes de 65 años o más que no solo presentan un mayor riesgo cardiovascular basal, sino que también pueden estar expuestos a la segunda dosis cardiovascular de la cardiotoxicidad por antraciclinas Si bien nuestra comprensión actual de los mecanismos moleculares detrás de la cardiotoxicidad por antraciclinas está progresando, el diagnóstico y el tratamiento de esta patología aún son subóptimos, principalmente debido a la falta de ensayos clínicos a largo plazo con una sólida potenciación.

Cardiotoxicidad por antraciclinas - Annual Reviews

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