Cáncer de mama | Nature

REFERENCIA: Harbeck, N., Penault-Llorca, F., Cortes, J., Gnant, M., Houssami, N., Poortmans, P., Ruddy, K., Tsang, J., & Cardoso, F. (2019). Breast cancer. Nature Reviews. Disease Primers, 5(1). https://doi.org/10.1038/s41572-019-0111-2

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en las mujeres y es una enfermedad heterogénea a nivel molecular.

El cáncer de mama en etapa temprana (contenido en la mama o que solo se ha propagado a ganglios linfáticos axilares) se considera curable. Por el contrario, la enfermedad avanzada (metastásica) no se considera curable con las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad, y los objetivos principales de la terapia son prolongar la supervivencia, controlar los síntomas y/o mejorar la calidad de vida.

Las alteraciones moleculares que impulsan la carcinogénesis mamaria son muchas, y se han desarrollado varias clasificaciones para agrupar los tumores. Actualmente, la práctica clínica suele utilizar una clasificación de cinco subtipos sobre la base de características histológicas y moleculares.

Los tumores que expresan ER (receptor de estrógeno) y/o PR (receptor de progesterona) se consideran cánceres de mama con receptores hormonales positivos, mientras que los tumores que no expresan ER, PR o HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) son cánceres de mama triple negativos (TNBC).

EPIDEMIOLOGÍA:

En 2018, se estimó que 2.1 millones de mujeres fueron diagnosticadas con cáncer de mama; además, 626,679 mujeres con cáncer de mama murieron. Por lo tanto, se ha dilucidado que un nuevo caso es diagnosticado cada 18 segundos.

Las tasas de mortalidad varían entre los subtipos de cáncer de mama; ​la enfermedad HER2 positiva se asocia con una tasa de mortalidad más alta, seguida de los subtipos TNBC, luminal A y luminal B.

La incidencia es mayor en regiones de altos ingresos (92 por 100,000 en América del Norte) que en regiones de bajos ingresos (27 por 100,000 en África central y Asia oriental). Estos patrones reflejan tanto los factores de riesgo como la disponibilidad y utilidad de la mamografía. La mortalidad por cáncer de mama suele ser mayor en muchos países de ingresos bajos y medios, a pesar de su menor incidencia, debido a la presentación tardía, la etapa tardía en el momento del diagnóstico y el acceso limitado al tratamiento.

El cáncer de mama se presenta más temprano en las mujeres asiáticas (40 a 50 años) que en las mujeres occidentales (60 a 70 años). También se ha observado que las mujeres africanas y afroamericanas tienen las tasas más altas de TNBC en comparación con cualquier otro grupo étnico.

Las personas con un familiar de primer grado que tuvo cáncer de mama tienen un riesgo relativo (RR) elevado de 3 para una aparición temprana (antes de los 35 años de edad); sin embargo, los antecedentes familiares se asocian con un riesgo individual «errático» compuesto por diferentes variables, incluido el tamaño de la familia y los factores ambientales. Para determinar el riesgo familiar, se han desarrollado modelos como la puntuación de antecedentes familiares.

Las mutaciones BRCA1 (17q21) y BRCA2 (13q13) se asocian con un riesgo de desarrollar cáncer de mama a la edad de 80 años del 72% y 69%, respectivamente. El riesgo relativo de cáncer de mama en hombres que albergan mutaciones BRCA2 es del 6%.

Las pruebas de línea germinal BRCA ahora se realizán como un diagnóstico complementario en pacientes con cáncer de mama metastásico; esto es debido a la disponibilidad de inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que prolongan la supervivencia libre de progresión (SSP) y mejoran la calidad de vida en portadores de mutaciones BRCA con cáncer de mama metastásico y HER2-negativo.

El aumento de la incidencia del cáncer de mama entre 1980 y finales de los años 1990 probablemente se deba a cambios en los factores reproductivos, con una edad materna avanzada para el primer embarazo y un aumento de la concientización y la detección mediante mamografía. Otros factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen la menarquia temprana, la falta de lactancia materna y la menopausia de aparición tardía. Además, se ha estimado que aproximadamente 20% de los cánceres de mama se pueden atribuir a factores de riesgo modificables (obesidad, inactividad física, consumo de alcohol).

La posibilidad de que el uso de anticonceptivos hormonales pueda aumentar el riesgo de cáncer de mama se ha planteado durante muchos años, incluso, algunos artículos han demostrado un aumento estadísticamente significativo con el uso de anticonceptivos hormonales (incluidas las formulaciones de dosis sueltas).

FISIOPATOLOGÍA:

A nivel de la célula de origen, se ha propuesto el modelo de evolución clonal (cambios epigenéticos en las células tumorales con sobrevida de la células «más aptas») y el modelo de células madre cancerosas (células cancerosas que inician y sostienen la progresión).

A nivel molecular, la identificación de genes de susceptibilidad al cáncer de mama han arrojado luz sobre algunos aspectos de la patogénesis del cáncer, tanto esporádico como hereditario.

La primera vía (vía similar a la de bajo grado) se caracteriza por la ganancia de 1q, la pérdida de 16q, la amplificación infrecuente de 17q12 y una firma de expresión génica (GES) con una mayoría de genes asociados con el fenotipo ER, cariotipos diploides o casi diploides y bajo grado tumoral. El grupo luminal A y en cierta medida el grupo luminal B caen en esta vía.

La segunda vía (vía similar a la de alto grado) se caracteriza por la pérdida de 13q, la ganancia de la región cromosómica 11q13, la amplificación de 17q12 (que contiene ERBB2 y codifica HER2) y una firma de expresión de genes involucrados en el ciclo celular y la proliferación celular. Los tumores de grado intermedio-alto, incluidos los HER2-positivos y el TNBC, caen en esta vía.

Los genes mutados y/o amplificados con mayor frecuencia en las células tumorales son TP53 (41%), PIK3CA (30%), MYC (20%), PTEN (16%), CCND1 (16%), ERBB2 (13%), FGFR1 (11%) y GATA3 (10%). Estos genes codifican moduladores del ciclo celular que están reprimidos (p53) o activados (ciclina D1), manteniendo la proliferación y/o inhibiendo la apoptosis, inhibiendo las vías oncogénicas que están activadas (MYC, HER2 y FGFR1) o inhibiendo elementos que ya no están reprimidos (PTEN).

Los tumores luminales A tienen una alta prevalencia de mutaciones de PIK3CA (49%), mientras que una alta prevalencia de mutaciones de TP53 es un sello distintivo de los tumores de tipo basal (84%).

En el cáncer de mama, los genes pueden estar hipometilados globalmente (lo que lleva a la activación génica, regulación positiva de los oncogenes y la inestabilidad cromosómica) o, con menor frecuencia, hipermetilados focalmente (que resulta en la represión génica y la inestabilidad genética debido al silenciamiento de los genes de reparación del ADN).

Otros mecanismos epigenéticos implican modificaciones de la cola de las histonas por metilación del ADN, lo que induce cambios en la estructura de la cromatina para silenciar la expresión génica y la remodelación nucleosomal.

En líneas celulares de cáncer de mama de tipo luminal, la inhibición de la histona desacetilasa con inhibidores específicos como vorinostat o chidamida puede revertir la resistencia a la terapia endocrina a través de la inhibición de la vía de resistencia impulsada por la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Las hormonas estimulan el desarrollo de la mama durante la pubertad, los ciclos menstruales y el embarazo (el único período en el que el órgano es funcional). Durante los ciclos menstruales, un desequilibrio entre el estrógeno y la progesterona aumenta la proliferación celular y puede causar acumulación de daño en el ADN. Con la repetición del proceso en cada ciclo, puede ocurrir un proceso de reparación defectuoso, lo que lleva a mutaciones en células premalignas y luego en células malignas. El estrógeno estimula el crecimiento y la proliferación de células del estroma que apoyan el desarrollo del cáncer, por lo tanto, los fármacos que bloquean los efectos del estrógeno en la glándula mamaria (tamoxifeno) o los fármacos que bloquean la producción de estrógeno (inhibidores de la aromatasa), tienen papeles importantes en el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas. Como el estrógeno interactúa con el hueso, los inhibidores de la aromatasa también pueden causar osteoporosis, por el contrario, el tamoxifeno tiene efectos similares a los del estrógeno en el hueso, previniendo así la osteoporosis.

HER2 junto con HER1, HER3 y HER4, son una familia del factor de crecimiento epidérmico humano. La señalización de HER2 activa la proliferación, la supervivencia celular, la metástasis y la adhesión a través de diferentes vías, como la vía RAS y la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K)-proteína quinasa B (AKT)-proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).

El tipo de célula más abundante son los fibroblastos asociados al cáncer, pero el microambiente del cáncer de mama también contiene células de linaje leucocitario (linfocitos, macrófagos y células estromales derivadas de mieloides), la mayoría de las cuales están involucradas en la respuesta inmune. La respuesta al tratamiento neoadyuvante y el pronóstico del cáncer de mama están influenciados positivamente por la cantidad de linfocitos infiltrantes del tumor, lo que refleja la intensidad de la respuesta inmune dentro del lecho tumoral.

 En la fase temprana de la carcinogénesis, el microambiente inmunitario ejerce principalmente una acción antitumoral, a través del entorno de citocinas derivado de las células T CD8 + y CD4 + activadas . Por el contrario, una vez que un tumor se vuelve invasivo, la composición celular del microambiente, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer y el contenido de citocinas, son promotores del tumor, «pirateados» por las células del cáncer de mama.

Los tumores luminales A tienden a recaer tardíamente (después de 5 años de la primera presentación) y tienen tropismo por el hueso y los ganglios linfáticos (al igual que los tumores luminales B y los HER2 negativos). Los TNBC son propensos a recurrencias tempranas (2-3 años de la primera presentación) y tienden a formar metástasis viscerales (pulmón) y cerebrales.

Las mutaciones de ESR1 que afectan el dominio de unión del ligando se detectan en el tejido metastásico o el plasma en el 23-40% de las mujeres con cáncer de mama que progresa después de un tratamiento exitoso con inhibidores de la aromatasa. Este fenómeno de resistencia adquirida no parece influir en la sensibilidad al fulvestrant (un degradador selectivo del ER), pero sí afecta a la sensibilidad a los inhibidores de la aromatasa y depende del tipo de mutación observada (la mutación D538G es peor que la de Y537S).

Figura 1. Clasificación del cáncer de mama. Todos los cánceres de mama surgen en las unidades lobulillares del conducto terminal (la unidad funcional de la mama) del conducto colector. Las características histológicas y moleculares tienen implicaciones importantes para la terapia, y se han desarrollado varias clasificaciones basadas en características moleculares e histológicas. Los subtipos histológicos descritos aquí (arriba a la derecha) son los subtipos más frecuentes de cáncer de mama; el carcinoma ductal (ahora denominado «sin tipo especial» (NST)) y el carcinoma lobulillar son las lesiones invasivas; sus contrapartes preinvasivas son el carcinoma ductal in situ y el carcinoma lobulillar in situ (o neoplasia lobulillar), respectivamente. Los subtipos intrínsecos de Perou y Sorlie se basan en una firma de expresión de 50 genes (PAM50). Los subtipos intrínsecos sustitutos se utilizan normalmente en la clínica y se basan en la expresión histológica e inmunohistoquímica de proteínas clave: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y el marcador de proliferación Ki67. Los tumores que expresan ER y/o PR se denominan «receptores hormonales positivos»; los tumores que no expresan ER, PR y HER2 se denominan «triple negativos». La colocación relativa de los cuadros se alinea con las características (por ejemplo, proliferación y grado) en verde. −, negativo; +, positivo. GES, firma de expresión génica.  ^aMutaciones de ESR1 inducidas por terapia dirigida con inhibidores de la aromatasa. ^bArtefacto; expresión de componentes mamarios normales debido a la baja celularidad del tumor.

Figura 2. Mutaciones moleculares en el cáncer de mama. Los datos del Atlas del Genoma del Cáncer sobre el número de copias de ADN de tumores de mama y las mutaciones somáticas se utilizaron para identificar la frecuencia de cada alteración genética en 792 pacientes con cáncer de mama (todos los subtipos). Cada gen está sombreado de acuerdo con la frecuencia general de alteración. El naranja indica un alto nivel de amplificación y/o probables mutaciones de ganancia de función; el azul representa deleciones homocigóticas y/o probables mutaciones de pérdida de función.

Figura 3. Interacción inmunológica en el cáncer de mama. La reacción inmunitaria al cáncer de mama se inicia con los neoantígenos expresados ​​por las células tumorales, codificados por genes alterados y presentados por las células presentadoras de antígenos (APC) en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I) o MHC II. La presentación de neoantígenos da como resultado la activación de las células T CD8 + (citotóxicas) y CD4 + (auxiliares). Las células T CD8 + son la principal célula efectora de la respuesta inmunitaria antitumoral; su activación (principalmente a través del receptor de células T (TCR)) da como resultado la liberación de las moléculas citolíticas perforina y granzima B, que inducen directamente la lisis de las células tumorales. La acción antitumoral de las células T CD8 + se amplifica por las citocinas secretadas por las células T CD4 + , a saber, IFNγ, IL-2 y factor de necrosis tumoral (TNF). Las células T CD8 + activadas también regulan positivamente la expresión del ligando Fas (FasL) y del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL; también conocido como TNFSF10) en su membrana, que inducen vías apoptóticas para matar células tumorales. Las células cancerosas provocan una respuesta inmunitaria innata, que comprende células asesinas naturales (NK) y células T NK que son capaces de matar directamente las células tumorales. Las células malignas pueden suprimir la respuesta inmunitaria expresando reguladores de puntos de control inmunitarios (por ejemplo, la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1)), que son regulados positivamente por las células T efectoras como consecuencia de la exposición crónica a antígenos tumorales (agotamiento de células T). La respuesta inmunitaria antitumoral reducida por las moléculas de control inmunitario reguladas positivamente establece un microambiente protumoral, que se enriquece aún más con el reclutamiento de células inmunosupresoras, células T reguladoras (T reg ) y células estromales derivadas de mieloides (MDSC). Las células T reg , que inhiben la activación de las células T CD4 + y CD8 + , son inducidas por macrófagos asociados a tumores (TAM) y por factores secretados por tumores y fibroblastos asociados al cáncer (CAF), como el factor de crecimiento transformante β (TGFβ). Además, los TAM y las células T regLas células inhiben las APC a través de la secreción de IL-10, lo que induce un estado tolerogénico de las APC. Las MDSC son reclutadas al lecho tumoral por factores secretados por el tumor, inhiben el tráfico de células T al lecho tumoral e inhiben la activación de las células T efectoras al regular positivamente la expresión de 2,3-indol amino-dioxigenasa (IDO) y arginasa, enzimas involucradas en el agotamiento de nutrientes de las células T. El secretoma del microambiente protumoral, que contiene factores que estimulan la angiogénesis y la invasión (como el factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF) y las metaloproteinasas de matriz (MMP)) también contribuyen al escape y propagación inmune del tumor. CCL22, ligando 22 de quimiocina CC; CXCL16, ligando 16 de quimiocina CXC; NOS, óxido nítrico sintasa; PD-1, muerte celular programada 1; RANKL, ligando del activador del receptor del factor nuclear κB (RANK); célula T 1 , célula T colaboradora tipo 1.

TAMIZAJE:

El cribado poblacional del cáncer de mama mediante mamografía es una estrategia de prevención secundaria destinada a detectar la enfermedad en una etapa temprana para permitir un tratamiento efectivo. La eficacia del cribado mamográfico depende de la edad y es más evidente en mujeres de 50 a 69 años de edad, con evidencia más débil de beneficio en aquellas fuera de este rango.

El sobrediagnóstico, un «exceso» epidemiológicamente probado de cáncer de mama detectado mediante cribado que no habría surgido clínicamente en la vida del individuo, es el daño más grave del cribado, porque conducirá a un sobretratamiento.

Añadir la RMN a la mamografía aumenta la sensibilidad del cribado en mujeres con mutaciones BRCA1 o BRCA2 y es el enfoque de cribado recomendado para portadoras de mutaciones BRCA y mujeres con un riesgo de por vida sustancialmente mayor de cáncer de mama.

El uso de imágenes complementarias, como la ecografía, la resonancia magnética y la tomosíntesis digital de mama (mamografía casi 3D), para detectar a las mujeres con alta densidad de tejido mamario (mamas heterogénea o marcadamente densas), en las que hay una gran cantidad de tejido glandular en la mamografía, aumenta la detección del cáncer de mama.

Las tecnologías emergentes como la tomosíntesis, la mamografía con contraste y la imagen gamma muestran tasas mejoradas de detección de cáncer en estudios observacionales cuando se agregan a la mamografía, pero el conjunto de evidencia es sólido solo para la tomosíntesis, lo que la convierte en la candidata más probable para la detección futura del cáncer de mama.

Figura 4. Imágenes de cáncer de mama. Una mujer posmenopáusica de 53 años de edad sin antecedentes familiares ni hallazgos clínicos se sometió a una mamografía de detección de rutina, que detectó una lesión en la mama derecha (panel a , vista cráneocaudal (izquierda) y vista oblicua mediolateral (derecha)). Las imágenes también se adquirieron con tomosíntesis digital de mama, que mostró una pequeña lesión espiculada en el cuadrante inferior interno (panel b , vista oblicua mediolateral). La lesión se investigó con ecografía (panel c ) y la biopsia confirmó un carcinoma ductal invasivo en la histología. La resonancia magnética mostró la masa espiculada realzada (panel  d ). El tumor se indica dentro de las líneas discontinuas en cada panel.

DIAGNÓSTICO:

Las mujeres que presentan síntomas o cambios en los senos, como un bulto, dolor localizado, síntomas en el pezón o cambios en la piel, requieren una evaluación diagnóstica adecuada, al igual que las mujeres que son citadas para realizar más pruebas debido a una mamografía de detección positiva.

El diagnóstico de cáncer de mama se basa en una prueba triple que comprende examen clínico, imágenes (generalmente mamografía y/o ecografía) y biopsia con aguja.

Una evaluación adecuada ayuda a discriminar con precisión entre quienes tienen cáncer de mama y quienes tienen afecciones benignas (como fibroadenoma) o cambios normales en los senos y se puede tranquilizar o manejar de manera segura con seguimiento, obviando la necesidad de una intervención quirúrgica.

La ecografía se utiliza casi universalmente para evaluar los síntomas localizados, como una modalidad de imagen inicial en mujeres jóvenes, para identificar y caracterizar las anomalías detectadas en el cribado y, preferentemente, para la biopsia percutánea guiada por imágenes.

La evaluación por imágenes también incluye la RMN para indicaciones clínicas específicas, como en mujeres para las que las pruebas de imagen convencionales han sido equívocas, no concluyentes o discordantes, para evaluar a las mujeres con implantes mamarios y para evaluar a las mujeres con metástasis ganglionares axilares pero sin tumor mamario detectable (oculto).

En el caso de un carcinoma invasivo, el informe patológico debe proporcionar detalles sobre el histotipo del tumor (según la clasificación de la OMS), el grado histológico, el estado del receptor hormonal y HER2, el tamaño del tumor y la afectación de los ganglios linfáticos.

En la cirugía, la pieza quirúrgica se utiliza para proporcionar información sobre la invasión vascular peritumoral y el estado del margen quirúrgico.

Clasificación histotípica:

Según la última edición de la clasificación de la OMS, los carcinomas de mama se dividen en 19 subtipos, en los cuales se incluyen los carcinomas invasivos de “tipo no especial” (70-75%; también conocidos como no especificados de otra manera o anteriormente carcinoma ductal), los carcinomas lobulillares (10-14%) y los otros carcinomas de tipo especial (incluidos 17 histotipos raros diferentes y sus subclasificaciones).

Algunos de los tipos especiales (tubular, cribiforme y mucinoso)(90% puro sin histología mixta o <10% de otro subtipo) tienen un pronóstico muy bueno; otros de los tipos especiales (lobulillar pleiomórfico, metaplásico de alto grado y micropapilar) se asocian a un peor resultado clínico.

Un caso especial es el cáncer de mama inflamatorio, una forma rara y agresiva caracterizada por células malignas que bloquean los vasos linfáticos de la piel de la mama.

Estadificación del grado histológico:

La evaluación del grado histológico se realiza según el sistema Scarff-Bloom-Richardson modificado por Elston y Ellis. Se basa en tres características del tumor: la proporción de células cancerosas que están en formación de túbulos, la anisocariosis (la variación del tamaño y la forma del núcleo entre las células) y el número de mitosis (divisiones celulares). Cada característica se puntúa con un sistema de tres niveles, y el grado final (G1, G2 o G3) se determina sumando las puntuaciones individuales. El grado del tumor refleja la agresividad potencial del cáncer de mama y es un factor pronóstico importante.

Biomarcadores teranósticos:

La determinación del estado de ER, PR y HER2 es obligatoria para todas las pacientes con cáncer de mama invasivo. Se analizan de forma rutinaria, al momento del diagnóstico, mediante inmunohistoquímica en muestras de tejido fijadas con formalina e incluidas en parafina obtenidas de biopsias centrales prequirúrgicas.

La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio Americano de Patólogos (CAP) consideran que cualquier tinción nuclear (independientemente de la intensidad de la señal) en >1% de las células tumorales invasivas es positiva para el receptor hormonal (ER y/o PR), sin embargo, otros países como Francia, consideran que el 10% es un valor de corte más relevante para la determinación de la sensibilidad hormonal.

La inmunohistoquímica, la hibridación in situ fluorescente o la hibridación in situ cromogénica se recomiendan actualmente en la práctica habitual debido a su disponibilidad y rentabilidad. La inmunohistoquímica es la opción preferida para la evaluación del estado de HER2 en todo el mundo. Según la ASCO y el CAP, el estado de HER2 puede ser positivo, negativo o equívoco. El estado HER2-positivo se caracteriza por una tinción inmunohistoquímica completa e intensa de la membrana o por una amplificación de ERBB2 detectada mediante un método de hibridación in situ (cromogénica o fluorescente) en ≥10 % de las células tumorales invasivas.

Ki67 se utiliza ampliamente para determinar la proliferación y predecir la quimiosensibilidad; una fracción de <15% de núcleos teñidos, cualquiera sea la intensidad, se considera baja proliferación, y >30% se considera alta proliferación.

Ki67 es relevante solo para cánceres de mama ER positivos y HER2-negativos. Ya que los cánceres HER2-positivos y los TNBC requieren quimioterapia, Ki67 no aporta ningún beneficio a la toma de decisiones terapéuticas.

Dado que el TNBC no expresa ER, PR o HER2, la toma de decisiones sobre el tratamiento es más difícil. Algunos estudios de expresión genética han identificado subtipos de TNBC que pueden tener implicaciones pronósticas y terapéuticas, aunque su utilidad clínica aún está por evaluarse.

Invasión vascular y márgenes quirúrgicos:

La invasión vascular peritumoral está altamente correlacionada con metástasis de ganglios linfáticos y recurrencias locales. Un margen tumoral positivo cuando se extirpa el tumor (células cancerosas que se extienden más allá del borde y señalado como un margen de 0 mm o «tinta sobre tumor») confiere un impacto significativo en la recurrencia local después de la cirugía de conservación.

El informe debe especificar el estado de los márgenes: libres o con células malignas, la distancia al margen más cercano y su naturaleza (in situ o invasivo). Los márgenes quirúrgicos no libres requieren una intervención quirúrgica adicional.

Estado de los ganglios linfáticos y estadio patológico:

Una biopsia de ganglio linfático centinela es precisa para evaluar el estado de los ganglios axilares en la enfermedad sin ganglios clínicos (no palpables ni visibles en las imágenes), y evita la limpieza axilar innecesaria con su morbilidad asociada (linfedema).

El sistema más utilizado para la estadificación del carcinoma de mama es el sistema TNM. Este sistema proporciona información sobre la extensión del cáncer en el sitio primario (tumor o T), en los ganglios linfáticos regionales (ganglios o N) y la propagación a sitios metastásicos distantes (metástasis o M). Estas características se combinan para crear 5 estadios (estadios 0-IV).

Junto con la evaluación clínica (c) y patológica (p), también se pueden usar prefijos en el informe patológico para indicar terapia sistémica previa (y) o recurrencia locorregional (r).

Figura 5. Tipos histológicos y alteraciones moleculares del cáncer de mama. La clasificación de la OMS reconoce diferentes subtipos de cáncer de mama invasivo, algunos de los cuales se muestran aquí, que albergan alteraciones moleculares específicas. Por ejemplo, los carcinomas lobulillares y sus precursores (neoplasia lobulillar) albergan mutaciones CDH1 que conducen a la pérdida patognomónica de la expresión de E-Cadherina por inmunohistoquímica (85% de los casos). También albergan mutaciones PIK3CA , PTEN , AKT1 , ERBB2 y ERBB3 y ganancias del número de copias en ESR1 . Los carcinomas secretores albergan una translocación específica t(12;15) que conduce a un gen de fusión NTRK3–ETV6, mientras que el carcinoma adenoide quístico se caracteriza por t(6;9) y el gen de fusión MYB–NFIB. La comprensión de estas características puede ayudar en el diseño de terapias personalizadas para subtipos histológicos particulares. ER, receptor de estrógeno; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

TRATAMIENTO:

En el cáncer de mama en etapa temprana sin metástasis, se debe considerar la cirugía. La terapia sistémica se puede administrar antes de la cirugía (neoadyuvante) o después de la cirugía (adyuvante)(si el resultado quirúrgico o los biomarcadores indican un mayor riesgo de recurrencia).

Todas las pacientes con cáncer de mama ER-positivo y/o PR-positivo, independientemente del estado de HER2, deben recibir terapia endocrina para bloquear la actividad de ER.

La cuestión principal en el cáncer de mama en etapa inicial luminal (positivo para receptores hormonales, negativo para HER2) es determinar qué pacientes necesitan quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) además de la terapia endocrina.

En pacientes con enfermedad luminal A y con baja carga tumoral, se debe omitir la quimioterapia. En general, la recomendación de quimioterapia en tumores positivos para receptores de estrógenos y negativos para HER2 puede verse influida por la proliferación (expresión de Ki67) y, si están disponibles, por los resultados de una ecografía de mama.

En tumores con 0-3 ganglios linfáticos afectados clasificados como de bajo riesgo por un GES (ya sea por OncotypeDx o MammaPrint), se puede evitar agregar quimioterapia a la terapia endocrina, mientras que los pacientes de alto riesgo deben recibir quimioterapia. Los GES no tienen ningún papel en la toma de decisiones de tratamiento en casos de riesgo clínico-patológico muy bajo (pacientes con pT1a–b, pN0, G1 y enfermedad ER alta) o si los factores clínico-patológicos apuntan todos en la misma dirección (enfermedad de bajo riesgo vs alto riesgo).

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA EN ETAPA TEMPRANA:

Generalmente, se administra radioterapia posoperatoria o terapias sistémicas (terapia endocrina, quimioterapia, terapia dirigida o agentes modificadores óseos) según la carga tumoral inicial y el patrón de expresión molecular del tumor. También se recomienda la reducción del tamaño del tumor con terapias sistémicas antes de la cirugía en el caso de tumores grandes, siempre que la misma terapia sistémica también esté indicada después de la cirugía.

Cirugía:

La cirugía del tumor primario sigue siendo una piedra angular del tratamiento curativo del cáncer de mama. En las últimas décadas, la conservación de la mama se ha convertido en el objetivo quirúrgico principal, sustituyendo a la mastectomía, que era el estándar histórico; de hecho, la cirugía conservadora de mama ha sido posible gracias al uso generalizado de la terapia sistémica neoadyuvante para reducir el tamaño de los tumores y al desarrollo de técnicas oncoplásticas avanzadas (bloque redondo y mamoplastia en V).

Después de la terapia sistémica neoadyuvante, la extensión quirúrgica debe orientarse a los «nuevos» bordes del tumor. Recientemente, la discusión sobre el ancho óptimo del margen ha llegado a su fin con un consenso global de que no dejar tinta en el tumor es la estrategia quirúrgica adecuada.

Las mastectomías profilácticas (extirpación de mamas sanas cómo medida de prevención) no mejora la supervivencia general en pacientes sin mutaciones de la línea germinal BRCA. Si la mastectomía es necesaria por razones oncológicas, la reconstrucción mamaria puede ofrecerse como un procedimiento inmediato o diferido según la situación oncológica y la preferencia de la paciente.

Ya que la disección axilar produce múltiples morbilidades (linfedema del brazo, restricciones de la movilidad del hombro, entumecimiento o síndrome de la membrana axilar), la biopsia del ganglio centinela se asocia con ningún o casi ningún riesgo de complicaciones.

Actualmente, las indicaciones para la biopsia del ganglio centinela son posteriores a la terapia neoadyuvante, pero otras cuestiones quirúrgicas siguen siendo objeto de debate en este contexto. Más recientemente, se ha sugerido que no todos los pacientes con metástasis limitada del ganglio centinela requieren una disección axilar adicional.

Radioterapia:

Sobre la base de los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis a distancia, se puede prescribir un tratamiento sistémico primario o adyuvante, incluyendo terapia endocrina, quimioterapia y tratamientos dirigidos.

La radioterapia postoperatoria mejora la supervivencia libre de enfermedad y global en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana con afectación ganglionar y/o en el marco de una terapia conservadora de mama. La radioterapia ganglionar regional puede mejorar los resultados en pacientes seleccionados y se utiliza cada vez más en lugar de la cirugía axilar.

Los pacientes con tumores grandes (>5 cm) y afectación extensa de los ganglios linfáticos (>3 ganglios axilares), o en presencia de otros factores de riesgo desfavorables, deben recibir radioterapia de los ganglios linfáticos; sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre el uso de la radioterapia de los ganglios linfáticos en pacientes de menor riesgo, incluidos aquellos con 1-3 ganglios linfáticos axilares afectados.

En el caso de los pacientes con características de bajo riesgo (según el tamaño del tumor, el grado, la afectación ganglionar, la edad y el perfil molecular), la radioterapia después de la escisión local ofrece beneficios absolutos menores; sin embargo, algunos ensayos que omitieron tanto la radioterapia como el tratamiento endócrino, demostraron que las tasas de recurrencia a largo plazo sin ningún tratamiento posoperatorio eran demasiado altas y que tanto la radioterapia como la terapia endócrina reducían las tasas de recurrencia local (con un efecto aditivo si se combinaban ambos tratamientos).

La reducción de la carga de la radioterapia se puede lograr por varios medios, empezando por la adaptación estricta de las técnicas de radioterapia (basadas en el volumen y utilizando pautas de contorno definidas anatómicamente para mejorar la cobertura de la dosis de los tejidos) y reduciendo el tamaño de los volúmenes irradiados. Este enfoque facilita una amplia adaptación de la radioterapia hipofraccionada que acorta la duración de 5 semanas a 3 semanas, con fracciones menos numerosas pero con dosis ligeramente más altas (dosis numéricas reducidas, pero radiobiológicamente equivalentes).

Otro enfoque para acortar la duración, reducir los riesgos de fibrosis y reducir los resultados cosméticos desfavorables es aplicar indicaciones más restrictivas para la administración de dosis de refuerzo después de la terapia conservadora de la mama.

Finalmente, la irradiación parcial (acelerada) de la mama es ahora un tratamiento aceptado en pacientes seleccionados con características de bajo riesgo de recurrencia local.

Quimioterapia sistémica:

Las terapias sistémicas para el cáncer de mama temprano son altamente efectivas, y la terapia endocrina adyuvante en conjunto conn la quimioterapia adyuvante pueden disminuir la mortalidad por cáncer de mama en un tercio de los pacientes; sin embargo, la indicación depende del subtipo molecular, la carga tumoral y el riesgo absoluto de recurrencia. 

En ciertos subtipos (cánceres de mama HER2-positivos y TNBC), la administración neoadyuvante se ha convertido en el estándar de atención.

Cáncer de mama con receptores hormonales: En el cáncer de mama temprano luminal (todos los ER positivos y/o PR-positivos), la terapia endocrina adyuvante debe mantenerse por al menos 5 años después de la cirugía.

En pacientes premenopáusicas de alto riesgo que también recibieron quimioterapia adyuvante, se tiene que agregar al tamoxifeno una supresión ovárica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) e inhibir la producción estradial, esto para mejorar la supervivencia.

Un análogo de GnRH más un inhibidor de la aromatasa también mejora la supervivencia libre de recurrencia en comparación con el tamoxifeno solo o en comparación con el tamoxifeno más un análogo de GnRH, pero a expensas de una mayor toxicidad; sin embargo, con respecto a la supervivencia general, el tamoxifeno más un análogo de GnRH parece más beneficioso.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana luminal, el tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa son una terapia estándar, ya sea como monoterapia (al inicio) o en secuencia. Se prefiere la terapia combina en lugar del tamoxifeno solo, para reducir las tasas de recurrencia, ya que, en comparación con el tamoxifeno, 5 años de un inhibidor de la aromatasa reduce la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente 15%.

Aún pueden ocurrir recurrencias en pacientes con cáncer de mama temprano luminal hasta los 20 años, esto asociado a la tasa fuertemente dependiente de la carga tumoral inicial. La terapia endocrina adyuvante extendida por 10 a 15 años, es particularmente beneficiosa en pacientes con alto riesgo de recaída (es decir, aquellos con enfermedad ganglionar positiva). Varios ensayos aleatorizados de fase III han demostrado que los inhibidores de CDK4/6 (que bloquean el ciclo celular) son activos y se han convertido en la opción de tratamiento preferida en combinación con terapia endocrina en el cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 negativo.

En el cáncer de mama temprano luminal HER2-negativo, la recomendación de quimioterapia, además de terapia endocrina, depende del riesgo individual de recurrencia. Si el riesgo de recurrencia es >10% en 10 años, se recomienda quimioterapia. Los regímenes de quimioterapia estándar incluyen una antraciclina y un taxano administrados en secuencia con cuidado para evitar una toxicidad excesiva. El 5-fluorouracilo no aumenta la eficacia de una base de antraciclina y ciclofosfamida en el cáncer de mama temprano. En pacientes con riesgo clínico intermedio, docetaxel más ciclofosfamida no es inferior a un régimen secuencial estándar de antraciclina-taxano; sin embargo, en pacientes con alto riesgo clínico (>3 ganglios linfáticos afectados), un régimen de antraciclina-taxano es superior; por lo tanto, agregar medicamentos (capecitabina, gemcitabina o bevacizumab) a una quimioterapia con antraciclinas y taxanos, tampoco mejora los resultados en el cáncer de mama temprano.

Cáncer de mama HER2-positivo: En el cáncer de mama temprano HER2-positivo (HER2-positivo luminal-like y no luminal-like), la quimioterapia neoadyuvante junto con terapia anti-HER2 se ha convertido en el estándar de atención (al menos en tumores ≥cT2, cN0 y todos cN+), en este entorno, el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab y pertuzumab junto con la quimioterapia se considera estándar; en cambio, en un entorno adyuvante, la quimioterapia en el cáncer de mama temprano HER2-positivo puede consistir en una secuencia de antraciclina-taxano o una combinación de docetaxel y carboplatino junto con terapia anti-HER2 (durante 1 año).

En pacientes que ya habían recibido 1 año de trastuzumab, 1 año adicional de neratinib (versus placebo) mejora la sobrevida libre de enfermedad (DFS) invasiva con el efecto siendo más pronunciado en la enfermedad con receptor hormonal positivo, HER2 positivo; sin embargo, hasta ahora, la duración total de 1 año de la terapia anti-HER2 sigue siendo el estándar para todos los pacientes, ya que los datos sobre una duración más corta aún son controvertidos.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC): La quimioterapia es estándar y típicamente contiene una antraciclina con un taxano, aunque docetaxel y ciclofosfamida son igualmente efectivos (al menos en TNBC con carga de enfermedad limitada) y pueden usarse si se deben evitar las antraciclinas.

Al igual que con el cáncer de mama temprano HER2-positivo, la quimioterapia se administra preferentemente en el entorno neoadyuvante. 

Agregar platino para mejorar los resultado y la respuesta patológica completa (pCR), todavía es objeto de debate.

La capecitabina cómo adyuvante adicional ha mejorado la DFS y la supervivencia general, siendo el beneficio de supervivencia más pronunciado en el TNBC.

Agentes modificadores óseos:

Los bifosfonatos o el anticuerpo RANK-L (denosumab) no solo mejoran la densidad mineral ósea y disminuyen la pérdida ósea relacionada con el tratamiento, sino que también pueden mejorar los resultados de los pacientes. 

El denosumab es eficaz para reducir las tasas de fractura en pacientes posmenopáusicas que reciben inhibidores de la aromatasa. Por el contrario, un metaanálisis demostró que los bifosfonatos adyuvantes mejoran la sobrevida libre de enfermedad, la sobrevida libre de enfermedad a distancia y la mortalidad por cáncer de mama en pacientes posmenopáusicas (independientemente de la biología del tumor o el tipo de terapia con bifosfonatos).

En mujeres premenopáusicas que recibieron supresión ovárica, se ha observado que el ácido zoledrónico ha mejorado la sobrevida libre de enfermedad.

Figura 6. Algoritmo para el cáncer de mama temprano. El tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana se basa en la carga tumoral y el subtipo. Todas las pacientes con enfermedad con receptor de estrógeno (RE) positivo reciben terapia endocrina adyuvante después de la cirugía. Si las pacientes tienen un alto riesgo de recurrencia (por ejemplo, debido a resultados de firma de expresión génica de alto riesgo con 0-3 ganglios linfáticos afectados, afectación de ≥4 ganglios linfáticos o un riesgo >10% de mortalidad específica por cáncer de mama a los 10 años), también se debe recomendar quimioterapia. En el cáncer de mama en etapa temprana triple negativo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo, la terapia sistémica neoadyuvante específica del subtipo es estándar, seguida de cirugía. En el caso de que no se logre una respuesta patológica completa (pCR), la terapia sistémica se puede intensificar. Los bifosfonatos son una opción de terapia adyuvante adicional para todas las pacientes posmenopáusicas y premenopáusicas que reciben supresión ovárica; también conservan la densidad ósea. Si está indicado, se puede administrar radioterapia después de la cirugía. El algoritmo de manejo tiene en cuenta las opciones de terapia registradas basadas en evidencia. La disponibilidad y el reembolso de las opciones diagnósticas o terapéuticas individuales pueden diferir regionalmente y requerir ajustes de los conceptos de tratamiento descritos aquí. −, negativo; +, positivo; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; HR, receptor hormonal; p, patológico; PR, receptor de progesterona; N, estado ganglionar; T, grado tumoral; T-DM1, ado-trastuzumab emtansina. a Un estudio mostró un beneficio con 15 años de terapia endocrina.

Figura 7. Cirugía conservadora de mama. Los estándares quirúrgicos actuales de atención para la cirugía conservadora de mama no solo preservan el órgano sino que también mantienen la autoimagen, la feminidad y la integridad de la paciente en comparación con la mastectomía (panel a ; después de la mastectomía, 8 semanas después de la cirugía). Los factores de selección para la cirugía conservadora de mama incluyen la relación entre el tamaño del tumor y la mama, el número de tumores, la biología del tumor y la preferencia de la paciente (después de la información adecuada). Incluso las situaciones quirúrgicas complejas se pueden manejar con resultados estéticos satisfactorios (panel b ; cirugía conservadora de mama para cáncer de mama izquierda, 6 semanas después de la cirugía) con técnicas oncoplásticas modernas. En los casos en los que la mastectomía es inevitable (por ejemplo, reducción insuficiente del estadio después de la terapia sistémica neoadyuvante), el procedimiento debe realizarse (en términos de técnica quirúrgica) teniendo en cuenta la opción de procedimientos reconstructivos posteriores; es decir, se debe evitar la «invasividad» innecesaria (que afecta el músculo, los vasos sanguíneos y la piel) siempre que se puedan lograr márgenes limpios oncológicamente seguros. En situaciones en las que se indica una mastectomía con conservación del pezón (panel c ; mastectomía con conservación del pezón de la mama izquierda con reconstrucción inmediata con colgajo musculocutáneo transversal del recto interno, 8 semanas después de la cirugía con corrección del lado derecho aún pendiente) y/o una mastectomía con conservación de la piel (por ejemplo, carcinoma ductal extenso in situ o cirugía para reducir el riesgo en mujeres con mutaciones de la línea germinal BRCA ), se debe brindar a la paciente asesoramiento completo sobre todas las estrategias disponibles (mastectomía autóloga o aloplástica, inmediata o diferida, radical modificada versus con conservación de la piel versus con conservación del pezón). d | Otro esfuerzo para reducir los posibles daños de la cirugía de cáncer de mama incluye sustituir la disección (extirpación) de los ganglios axilares por una biopsia del ganglio centinela. En esta técnica, se inyecta un tinte intraoperatoriamente (y/o un trazador radiactivo preoperatoriamente) para identificar el ganglio centinela (flechas) para que pueda identificarse y extirparse.

Figura 8. Radioterapia para el cáncer de mama. El esquema ilustra la distribución de la dosis modulada por intensidad volumétrica a nivel de la ubicación original del tumor, incluida una dosis de refuerzo integrada simultánea para un paciente con enfermedad en etapa temprana que tenía un lecho tumoral primario ubicado medialmente en la mama derecha. El lavado de color azul representa una dosis equivalente a 50 Gy, prescrita para toda la mama; el lavado de color rojo representa la dosis equivalente a 10-16 Gy para la zona de alto riesgo en el lecho tumoral primario. El punto blanco en el medio del lavado de color representa el clip quirúrgico que se dejó para guiar la identificación de la ubicación original del tumor. Este tratamiento generalmente causa reacciones cutáneas leves y temporales y posiblemente conduzca al desarrollo tardío de fibrosis en el sitio del tumor primario que recibió la dosis de refuerzo.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA AVANZADO:

El cáncer de mama avanzado comprende el cáncer de mama localmente avanzado inoperable, pero que no se ha propagado a órganos distantes, y el cáncer de mama metastásico (estadio IV). Los sitios comunes de propagación son los huesos, los pulmones y el hígado.

Actualmente, es una enfermedad tratable pero virtualmente incurable, con metástasis que son la causa de muerte en casi todos los pacientes, y una supervivencia global media de 2-3 años.

La enfermedad metastásica de novo (que se presenta como metástasis en el momento del diagnóstico inicial) y la enfermedad metastásica recurrente (que se presenta después del diagnóstico inicial y el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana) son algo diferentes biológicamente y existen algunas diferencias en el tratamiento. La enfermedad recurrente es más agresiva y más resistente al tratamiento, mientras que la enfermedad metastásica de novo plantea el problema de cómo tratar el tumor primario.

Cirugía:

En pacientes con cáncer de mama metastásico, la resección de metástasis sigue siendo controvertida, pero puede ser una opción para pacientes seleccionados con base en el patrón y la metacronicidad de la enfermedad. En general, no se recomienda la cirugía del tumor primario aunque puede discutirse caso por caso para pacientes con excelentes respuestas a la terapia sistémica y una baja carga de enfermedad distante.

Radioterapia:

Tiene un papel crucial en el alivio de los síntomas de las metástasis óseas, cerebrales y de tejidos blandos, entre otras, debe prescribirse en un enfoque multidisciplinario e individualizado con esquemas de dosis y fraccionamiento que dependan de la gravedad de las lesiones y la expectativa de vida restante. Para la mayoría de los pacientes con metástasis óseas, una dosis única de 8 Gy es suficiente.

El paradigma de no tratar el tumor primario está siendo cada vez más cuestionado, en particular en casos de solo un número limitado de metástasis (actualmente establecido en 5). La radioterapia también podría inducir una respuesta inmune sistémica, que puede actuar sobre células tumorales no irradiadas vecinas (efecto espectador) o distantes (efecto abscopal).

Los efectos mencionados, se basan en el hecho de que la mayoría de los tipos de cáncer de mama son tumores «fríos» inmunes, no inflamados, que probablemente no respondan a la inmunoterapia. Por lo tanto, es necesario preparar el microambiente para estimular la respuesta inmunitaria, lo que se puede lograr con radioterapia, entre otros. Este uso potencialmente importante de la radioterapia en la enfermedad metastásica ha estimulado nuevas investigaciones en el campo de la inmunoterapia.

Quimioterapia sistémica:

Al igual que en el entorno temprano, la terapia sistémica está guiada por la biología. La biopsia y la evaluación del estado del receptor, al menos una vez durante el curso del cáncer de mama avanzado y preferentemente en la primera metástasis, pueden verificar la histología y evaluar los posibles cambios en la biología del tumor a partir del tumor primario. Los marcadores tumorales circulantes (especialmente CA 15-3) por sí solos no deben iniciar un cambio en la terapia y la progresión debe confirmarse mediante imágenes.

Cáncer de mama de tipo luminal: Para todos ellos se deben utilizar varias líneas de terapia basada en endocrino hasta que no se obtenga respuesta (resistencia endocrina), a menos que haya una progresión rápida o surja una crisis visceral (disfunción orgánica grave.

Para pacientes premenopáusicas, se requiere supresión o ablación ovárica, además de otro agente de terapia endocrina (tamoxifeno, un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant que es un degradador selectivo de ER). Para pacientes posmenopáusicas, la terapia endocrina de primera línea puede ser un inhibidor de la aromatasa, fulvestrant o tamoxifeno, dependiendo de la terapia endocrina adyuvante recibida y la duración de la DFS.

Cuando se pretende retrasar o superar la resistencia endocrina, se han estudiado y aprobado los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) y los inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR) (everolimus). En vista de la toxicidad cardíaca adicional con tamoxifeno, el ribociclib solo está aprobado con un inhibidor de la aromatasa (más GnRH).

Cuando se necesita quimioterapia (por ejemplo, una vez que se han agotado las opciones de terapia endocrina o si no se obtiene respuesta con ellas), se recomienda el uso secuencial de monoquimioterapia; la quimioterapia combinada debe reservarse para situaciones de crisis visceral o enfermedad de progresión rápida. Los agentes de primera línea preferidos para pacientes tratados previamente con antraciclinas y taxanos adyuvantes son capecitabina, vinorelbina o eribulina. La terapia de reexposición con antraciclinas y/o taxanos también puede ser una opción en pacientes con un intervalo libre de tratamiento de ≥1 año.

La duración de cada régimen y el número de ciclos también deben individualizarse, y la quimioterapia debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable. Una vez más, se desconoce la secuencia óptima.

Cáncer de mama HER2-positivo (incluidos ER-positiva y ER-negativa): Los agentes anti-HER2 deben iniciarse de forma temprana y continuar más allá de la progresión. En pacientes no tratadas previamente con trastuzumab, la opción de primera línea preferida es el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab y pertuzumab más quimioterapia (generalmente docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina). Las opciones de segunda línea incluyen T-DM1, trastuzumab más otro agente de quimioterapia (capecitabina, vinorelbina, taxano, eribulina, antraciclinas liposomales, platino, gemcitabina o ciclofosfamida metronómica con metotrexato), o trastuzumab más lapatinib (inhibidor de la tirosina quinasa que interrumpe las vías del receptor del factor de crecimiento epidérmico y HER2).

Cáncer de mama triple negativo (TNBC): No existen recomendaciones de quimioterapia diferentes o específicas para pacientes sin mutaciones BRCA. En el caso del TNBC avanzado asociado a BRCA , la opción preferida es un agente de platino. En estos pacientes y en aquellos con cáncer de mama avanzado luminal con mutación BRCA , los datos recientes han demostrado una mejoría de la SSP y de la calidad de vida con un inhibidor de PARP (olaparib o talazoparib) en comparación con la monoquimioterapia.

Terapias emergentes:

Estudios preclínicos recientes han revelado varias vías diana que pueden optimizar las terapias disponibles o superar la resistencia a los fármacos disponibles. Por ejemplo, la vía de señalización PI3K–AKT–mTOR es objeto de una intensa investigación en el cáncer de mama. Los inhibidores de pan-PI3K demostraron ser demasiado tóxicos y su desarrollo fue reemplazado por inhibidores específicos de la isoforma PI3K como alpelisib y taselisib. Alpelisib, un inhibidor de PI3K α-específico, ha sido aprobado por la FDA sobre la base de la mejora de la PFS.

Taselisib, un inhibidor de PI3K ahorrador de β, mejora moderadamente la SSP en la misma población cuando se combina con fulvestrant en pacientes con tumores de tipo salvaje y con tumores con mutaciones de PI3K pero con toxicidades clínicamente relevantes.

Los fármacos que inhiben las histonas desacetilasas, que participan en la remodelación de la cromatina y la regulación epigenética, se han convertido en un campo de investigación muy interesante. Otros ensayos de fase III con el inhibidor oral de la histona desacetilasa selectivo de subtipo chidamida, ya ha mostrado resultados interesantes con toxicidad moderada.

En el cáncer de mama metastásico HER2-positivo, se están probando nuevos conjugados anticuerpo-fármaco y anticuerpos monoclonales en ensayos de fase II/III. DS-8201, un nuevo anticuerpo-fármaco anti-HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa I, ha mostrado una potente actividad in vitro e in vivo y parece ser eficaz en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que fueron tratados previamente con T-DM1 así como en pacientes con cáncer de mama avanzado con baja expresión de HER2.

Figura 9. Sitios metastásicos comunes en el cáncer de mama. El sitio ganglionar más frecuente son los ganglios linfáticos axilares y la frecuencia de afectación depende del tamaño del tumor. Entre el 10 y el 40 % de los cánceres de mama tienen metástasis en la cadena mamaria interna, influenciada por la topografía del tumor en la mama (cuadrante interno versus cuadrante externo y el tamaño). Existe mucha controversia con respecto al valor de la estadificación y el tratamiento de estos ganglios, por ejemplo, si deben tratarse quirúrgicamente o con radioterapia. El cáncer de mama se dirige a sitios metastásicos distantes de manera diferencial según el subtipo molecular según los datos de la base de datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) de EE. UU. (datos de 2010 a 2014, 295 213 pacientes con cáncer de mama invasivo). La diseminación linfática locorregional es menos frecuente en el cáncer de mama triple negativo (CMTN) que en otros subtipos. Lo contrario es cierto para las metástasis cerebrales, que son más frecuentes en el CMTN que en los tumores luminales. Además, la enfermedad metastásica se presenta en diferentes momentos de la historia natural; por ejemplo, los cánceres luminales A suelen mostrar metástasis tardías (5 a 10 años después del diagnóstico) y es posible una supervivencia prolongada. Por el contrario, los subtipos basales suelen hacer metástasis en un plazo de 2 años y las duraciones de supervivencia prolongadas son poco frecuentes. El porcentaje de metástasis encontradas en ese sitio se muestra entre paréntesis. +, positivo; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

Figura 10. Algoritmo para el cáncer de mama avanzado. El tratamiento del cáncer de mama avanzado con metástasis a distancia debe realizarse de acuerdo con el subtipo, así como con las características de la enfermedad y las preferencias de la paciente. El apoyo de apoyo, paliativo y psicosocial es crucial desde el momento del diagnóstico. También son necesarias la biopsia de un sitio metastásico y la evaluación del estado del receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), al menos una vez en el contexto metastásico. La terapia endocrina, con o sin terapia dirigida, es la base para la enfermedad de tipo luminal y, a menos que ponga en peligro la vida, se deben utilizar varias líneas antes de comenzar la quimioterapia. Cuando se utiliza quimioterapia, se recomienda la monoterapia secuencial. Para la enfermedad triple negativa, la quimioterapia es el tratamiento principal, sin recomendaciones específicas excepto que el platino es una de las opciones preferidas. Los tumores triple negativos con células inmunes que expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) pueden ser candidatos para la inmunoterapia de primera línea. En el caso de la enfermedad HER2-positiva, es crucial continuar bloqueando la vía HER2, con una secuencia de agentes anti-HER2 y quimioterapia; también se pueden utilizar combinaciones de terapia endocrina con terapia anti-HER2 en la enfermedad ER-positiva, HER2 positiva, preferentemente como terapia de mantenimiento. Para las mujeres que albergan mutaciones de la línea germinal BRCA , los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) son una opción de terapia adicional. El algoritmo de manejo tiene en cuenta las opciones de terapia registradas basadas en evidencia. La disponibilidad y el reembolso de las opciones diagnósticas o terapéuticas individuales pueden diferir regionalmente y requerir ajustes de los conceptos de tratamiento descritos aquí. −, negativo; +, positivo; PFS, supervivencia libre de progresión; T-DM1, ado trastuzumab emtansina; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

Figura 11. Nuevas vías de tratamiento abordables en el cáncer de mama. Diferentes inhibidores de receptores de membrana han mostrado actividad en cáncer de mama, incluyendo anticuerpos monoclonales contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), como trastuzumab, margetuximab y pertuzumab; conjugados anticuerpo-fármaco, como ado-trastuzumab emtansina (T-DM1); inmunoterapia que bloquea la muerte celular programada 1 (PD-1) y/o el ligando 1 de la muerte celular programada 1 (PD-L1), como atezolizumab y pembrolizumab; o fármacos que tienen como objetivo la angiogénesis (como el anticuerpo monoclonal bevacizumab, que tiene como objetivo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)). Los inhibidores de la tirosina quinasa, como lapatinib, neratinib o tucatinib, entre otros, han mostrado actividad en cánceres de mama que sobreexpresan HER2. Estos fármacos pueden bloquear la activación de diferentes vías de señalización, como la vía RAS-RAF-proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) o la vía fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K)-proteína quinasa B (AKT)-diana mecanicista de la rapamicina (mTOR), que también pueden bloquearse con pequeñas moléculas como everolimus o diferentes inhibidores de PI3K; la comunicación cruzada entre estas vías es un área de investigación activa. Además, diferentes inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en pacientes con cáncer de mama asociado a mutación de la línea germinal BRCA han demostrado una buena actividad. El papel de estos agentes en pacientes con mutaciones somáticas no se conoce. EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; MET, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; shRNA, ARN de horquilla corta; TCR, receptor de células T; TGF, factor de crecimiento transformante; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.

SEGUIMIENTO DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO:

En el cáncer de mama en etapa temprana, las imágenes durante la quimioterapia neoadyuvante se pueden utilizar para guiar el tratamiento personalizado para mejorar las tasas de pCR y la conservación de la mama tanto en las pacientes que responden en etapa temprana como en las que no responden.  La MRI detecta con precisión pCR después de la quimioterapia neoadyuvante y mejora la medición del tamaño del tumor en comparación con la ecografía, la mamografía y el examen clínico.

Las imágenes metabólicas y funcionales (PET, MRI con contraste dinámico o MRI ponderada por difusión) potencialmente permiten una evaluación más temprana de la respuesta, pero los criterios de respuesta para estas pruebas aún no están estandarizados.

En el contexto metastásico, se recomienda la obtención de imágenes del tórax (TAC o radiografía), el abdomen (TAC o ecografía) y el hueso (normalmente una gammagrafía ósea con radionúclidos).

La PET-CT proporciona información funcional sobre el metabolismo tumoral y, por lo tanto, puede identificar potencialmente la respuesta en puntos temporales más tempranos durante el tratamiento que los cambios morfológicos macroscópicos relativamente retrasados ​​definidos por las imágenes convencionales. Sin embargo, en muchos países, el uso de la PET-CT es más costoso que otras modalidades de imágenes.

PRONÓSTICO:

Los factores pronósticos clásicos incluyen la edad, el estadio, el grado del tumor, el tipo de tumor y el estado linfovascular.

El cáncer de mama antes de los 35 años de edad es raro (<5% de los pacientes), potencialmente más agresivo y asociado con un carácter hereditario.

Los pacientes >75 años de edad con cáncer de mama, experimentan una mortalidad 17% mayor que los pacientes más jóvenes.

Con la extensión del cribado mamográfico, el estadio en el momento del diagnóstico ha disminuido y la historia natural del cáncer de mama ha cambiado; por lo tanto, el pronóstico se basa en la biología del tumor (tipo histológico, grado, invasión linfovascular y estado del marcador teranóstico).

Para los cánceres de mama ER-negativos, HER2-negativos y para los cánceres de mama HER2-positivos, la presencia de linfocitos infiltrantes del tumor se asocia con un buen pronóstico.

Los tumores luminales tipo A generalmente se presentan con características de bajo riesgo, como bajo grado, alta expresión de ER y PR, baja proliferación y un GES (firma de expresión genética) de bajo riesgo.

El grupo tipo luminal B expresa ER pero no (o en menor medida) PR, y muestra alto grado o alta proliferación y GES de alto riesgo.

TNBC y los tipos no luminales muestran características agresivas de alto grado (ausencia de expresión de ER, PR y HER2) y alta proliferación.

Los tumores HER2-positivos muestran con mayor frecuencia características G2 o G3, baja o nula expresión de ER y PR, y proliferación media a alta.

Para el pronóstico y la toma de decisiones de tratamiento, se han desarrollado varios sistemas de puntuación (Adjuvant Online, Nottingham Prognostic Index y PREDICT) que brindan buenas estimaciones generales.

Calidad de vida:

Es fundamental una discusión franca de los objetivos del tratamiento, utilizando un lenguaje accesible, así como una atención psicosocial, de apoyo y paliativa adecuada, desde el diagnóstico inicial y durante todas las etapas del tratamiento; por lo tanto, todos los pacientes deben ser analizados y tratados por un equipo multidisciplinario.

Muchos tratamientos para el cáncer de mama causan toxicidades sustanciales que pueden perjudicar la calidad de vida. Aunque la mayoría de los datos existentes sobre el manejo de los síntomas y la calidad de vida provienen de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana, estudiar y manejar los efectos adversos es particularmente importante en pacientes con enfermedad metastásica, que generalmente continúan tomando una terapia sistémica determinada hasta que la progresión o la toxicidad excesiva requieren un cambio.

La terapia endocrina con frecuencia causa sofocos, y se sabe que los regímenes basados ​​en tamoxifeno y supresión ovárica son inductores particularmente potentes de sofocos. Las estrategias de manejo para los sofocos incluyen medicamentos (como el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina venlafaxina y el análogo de GABA gabapentina) y técnicas mente-cuerpo (como la hipnosis y la acupuntura).

Los inhibidores de la aromatasa a menudo producen artralgias, aunque tambien se observa sequedad vaginal y dispareunia, para las cuales los humectantes y lubricantes vaginales han sido los pilares tradicionales del tratamiento en pacientes con tumores sensibles a las hormonas, pero se están estudiando tratamientos novedosos como la dehidroepiandrosterona vaginal.

La quimioterapia causa toxicidades tanto agudas (náuseas y fatiga) como crónicas (infertilidad, cardiotoxicidad, neuropatía y disfunción cognitiva). La fatiga y la disfunción cognitiva relacionadas con el cáncer son difíciles de tratar, pero las náuseas ahora se controlan bien en la mayoría de los pacientes utilizando regímenes antieméticos con múltiples agentes.

Se ha demostrado que el inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina duloxetina trata, aunque con un beneficio modesto, la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. El riesgo de linfedema aumenta con la obesidad, una cirugía axilar más extensa, el uso de radioterapia y, posiblemente, quimioterapia. La dermatitis y la neumonitis son otras toxicidades por radiación que limitan la calidad de vida, y tanto la cirugía como la radioterapia pueden producir fatiga aguda, dolor crónico y problemas estéticos.