Amiloidosis sistémica - Journal of the American Medical Association

Actualizado el 5 may 2025 • 1:17 a.m.

REFERENCIA: Gertz, M. A., & Dispenzieri, A. (2020). Systemic amyloidosis recognition, prognosis, and therapy: A systematic review: A systematic review. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 324(1), 79–89. https://doi.org/10.1001/jama.2020.5493

La amiloidosis sistémica es un trastorno poco común en el que la proteína mal plegada se vuelve resistente a los procesos catabólicos del cuerpo; las fibrillas se depositan extracelularmente dentro de los tejidos, lo que lleva a la disfunción orgánica y la muerte. La amiloidosis es un trastorno multisistémico que puede afectar el corazón, los riñones, los nervios, el hígado, los pulmones y el intestino. Se han reconocido 14 proteínas que pueden causar amiloidosis sistémica. La amiloidosis sistémica se considera rara, pero la amiloidosis causada por transtiretina (TTR), conocida como amiloidosis amiloide TTR (ATTR), se encuentra en hasta un 25% de los adultos mayores de 85 años. La incidencia de amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina (AL) es de 12 casos por millón al año.

FISIOPATOLOGÍA:

Todas las proteínas amiloides se caracterizan por un plegamiento incorrecto desde la configuración helicoidal α nativa a la lámina plegada β resistente a la proteólisis. La incapacidad de degradar estas proteínas resulta en su deposición extracelular de amiloide. TTR, el transportador de la proteína de unión a tiroxina y retinol, circula como un tetrámero estable. En la amiloidosis ATTR, el tetrámero se vuelve inestable y se disocia en monómeros, que se polimerizan en fibrillas amiloides. El corazón es el órgano más comúnmente afectado, además, un 70% de pacientes presentan neuropatía periférica. En la variante de ATTR, el fenotipo clínico depende del tipo de variación de secuencia. La variación de secuencia más comúnmente reconocida a nivel mundial se presenta con neuropatía periférica (ATTR V30M). La variación de secuencia más común observada en EUA (ATTR T60A) presenta un fenotipo de miocardiopatía dominante. La variación ATTR V122I en personas de raza negra es predominantemente cardíaca, aunque pueden presentar neuropatía leve. En la amiloidosis AL, la subunidad proteica es un fragmento de cadena ligera o pesada de inmunoglobulina que puede depositarse en cualquier órgano, excepto el sistema nervioso central, lo que lleva a la disfunción orgánica.

CUADRO CLÍNICO:

Los signos y síntomas son vagos e inespecíficos. Estos incluyen fatiga, edema periférico, pérdida de peso, disnea de esfuerzo e hipotensión ortostática. En la amiloidosis ATTR, la presentación puede incluir palpitaciones (fibrilación auricular), disnea de esfuerzo, edema, neuropatía de fibras pequeñas y disfunción autonómica. Estos síntomas son vagos (sensibles pero inespecíficos). En la amiloidosis ATTR de tipo silvestre, los signos no cardíacos incluyen síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis espinal lumbar y rotura del tendón del bíceps. Los signos en la amiloidosis AL pueden ser muy específicos, pero poco sensibles. Estos incluyen agrandamiento de la lengua y púrpura periorbitaria, sin embargo, solo en el 15% de los pacientes. Debe considerarse en cualquier paciente que tenga proteinuria sin explicaciones obvias, como hipertensión o diabetes de larga data. El sedimento urinario es blando, carece de cilindros y muestra grasa con cuerpos grasos ovalados. La deficiencia del factor de coagulación X es específica para la amiloidosis AL y se cree que resulta de la unión del factor a las fibrillas amiloides. Las hemorragias graves ocurren en 1-2% de las personas que se diagnostican por la prolongación del TP y del TTP. La amiloidosis AL debe considerarse en pacientes con mieloma múltiple latente atípico o gammapatía monoclonal de significado indeterminado con características inusuales (pérdida de peso, edema y disnea en ausencia de anemia). En pacientes con amiloidosis AL, el porcentaje de presentación clínica es el siguiente: afectación cardíaca 75%, renal 57%, nerviosa 22%, hepática 20% y gastrointestinal 17%. La presentación cardíaca incluye disfunción diastólica, restricción al llenado ventricular y un volumen ventricular telediastólico bajo, lo que resulta en una reducción del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Debido a que la disfunción es diastólica, la fracción de eyección sistólica es normal hasta una etapa tardía de la enfermedad, lo que la convierte en una forma clásica de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La neuropatía es simétrica en las terminales de los nervios más largos (parte inferior de las piernas y pies) siendo principalmente una neuropatía sensorial o neuropatía sensitiva-motora mixta caracterizada por entumecimiento, parestesia y disestesias. En caso de hepatomegalia sin anomalías por imagen, acompañándose de fosfatasa alcalina elevada, se debe considerar la amiloidosis cómo diagnóstico diferencial.Los signos y síntomas son vagos e inespecíficos. Estos incluyen fatiga, edema periférico, pérdida de peso, disnea de esfuerzo e hipotensión ortostática. En la amiloidosis ATTR, la presentación puede incluir palpitaciones (fibrilación auricular), disnea de esfuerzo, edema, neuropatía de fibras pequeñas y disfunción autonómica. Estos síntomas son vagos (sensibles pero inespecíficos). En la amiloidosis ATTR de tipo silvestre, los signos no cardíacos incluyen síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis espinal lumbar y rotura del tendón del bíceps. Los signos en la amiloidosis AL pueden ser muy específicos, pero poco sensibles. Estos incluyen agrandamiento de la lengua y púrpura periorbitaria, sin embargo, solo en el 15% de los pacientes. Debe considerarse en cualquier paciente que tenga proteinuria sin explicaciones obvias, como hipertensión o diabetes de larga data. El sedimento urinario es blando, carece de cilindros y muestra grasa con cuerpos grasos ovalados. La deficiencia del factor de coagulación X es específica para la amiloidosis AL y se cree que resulta de la unión del factor a las fibrillas amiloides. Las hemorragias graves ocurren en 1-2% de las personas que se diagnostican por la prolongación del TP y del TTP. La amiloidosis AL debe considerarse en pacientes con mieloma múltiple latente atípico o gammapatía monoclonal de significado indeterminado con características inusuales (pérdida de peso, edema y disnea en ausencia de anemia). En pacientes con amiloidosis AL, el porcentaje de presentación clínica es el siguiente: afectación cardíaca 75%, renal 57%, nerviosa 22%, hepática 20% y gastrointestinal 17%. La presentación cardíaca incluye disfunción diastólica, restricción al llenado ventricular y un volumen ventricular telediastólico bajo, lo que resulta en una reducción del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Debido a que la disfunción es diastólica, la fracción de eyección sistólica es normal hasta una etapa tardía de la enfermedad, lo que la convierte en una forma clásica de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La neuropatía es simétrica en las terminales de los nervios más largos (parte inferior de las piernas y pies) siendo principalmente una neuropatía sensorial o neuropatía sensitiva-motora mixta caracterizada por entumecimiento, parestesia y disestesias. En caso de hepatomegalia sin anomalías por imagen, acompañándose de fosfatasa alcalina elevada, se debe considerar la amiloidosis cómo diagnóstico diferencial.

Figura 1. Hallazgos del examen físico característicos de la enfermedad amiloide.

Tabla 1. Síntomas de personas que presentan amiloidosis sistémica. Abreviaturas. HFpEF: insuficiencia cardiaca con FEVI preservada. MGUS: gammapatía monoclonal de significado incierto.

DIAGNÓSTICO:

Dada la rareza de 12 casos por millón al año y los síntomas inespecíficos de la amiloidosis AL, no es práctico realizar una biopsia de órgano como primera prueba cuando se sospecha el trastorno. El 99% de los pacientes con amiloidosis AL tienen algún tipo de anormalidad de inmunoglobulina, ya sea el hallazgo de una proteína monoclonal en la inmunofijación del suero o la orina o un nivel anormal de cadena ligera libre, lo que refleja la discrasia de células plasmáticas responsables de la producción de cadenas ligeras mal plegadas. La genética de hibridación in situ con fluorescencia muestra variación en la secuencia at(11;14) en aproximadamente el 50 % de los pacientes con amiloidosis. Estos pacientes también expresan BCL-2. La ecocardiografía en amiloidosis cardíaca demuestra engrosamiento concéntrico del ventrículo izquierdo (a menudo se confunde con hipertrofia secundaria a hipertensión o miocardiopatía hipertrófica). Otras características ecocardiográficas incluyen la disminución rápida temprana en el llenado ventricular en diástole y una tensión longitudinal apical anormal. La resonancia magnética cardíaca puede demostrar engrosamiento de la pared ventricular debido a la infiltración y realce tardío de gadolinio de la pared del ventrículo izquierdo. Para la amiloidosis cardíaca ATTR, puede que no se requiera una biopsia. Si un paciente tiene hallazgos en el ecocardiograma que muestran características compatibles con la amiloidosis cardíaca, se puede utilizar una gammagrafía con pirofosfato de tecnecio o una gammagrafía con ácido tecnecio 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) para diagnosticarla. Si se sospecha amiloidosis ATTR con base en los resultados de una de estas gammagrafías, se requieren pruebas genéticas para descartar una variante hereditaria de ATTR (secuenciación por PCR). La gradación visual se realiza comparando la captación cardíaca y costal: Grado 0 (sin captación en el corazón), Grado 1 (menor captación en corazón que en costillas), Grado 2 (captación cardíaca igual a la costilla) y Grado 3 (captación cardíaca mayor que la costilla). En pacientes con una gammagrafía con 99mTc-pirofosfato (PYP) positiva y anomalías en las inmunoglobulinas, se recomienda la prueba tisular de amiloidosis mediante espectroscopia de masas.Dada la rareza de 12 casos por millón al año y los síntomas inespecíficos de la amiloidosis AL, no es práctico realizar una biopsia de órgano como primera prueba cuando se sospecha el trastorno. El 99% de los pacientes con amiloidosis AL tienen algún tipo de anormalidad de inmunoglobulina, ya sea el hallazgo de una proteína monoclonal en la inmunofijación del suero o la orina o un nivel anormal de cadena ligera libre, lo que refleja la discrasia de células plasmáticas responsables de la producción de cadenas ligeras mal plegadas. La genética de hibridación in situ con fluorescencia muestra variación en la secuencia at(11;14) en aproximadamente el 50 % de los pacientes con amiloidosis. Estos pacientes también expresan BCL-2. La ecocardiografía en amiloidosis cardíaca demuestra engrosamiento concéntrico del ventrículo izquierdo (a menudo se confunde con hipertrofia secundaria a hipertensión o miocardiopatía hipertrófica). Otras características ecocardiográficas incluyen la disminución rápida temprana en el llenado ventricular en diástole y una tensión longitudinal apical anormal. La resonancia magnética cardíaca puede demostrar engrosamiento de la pared ventricular debido a la infiltración y realce tardío de gadolinio de la pared del ventrículo izquierdo. Para la amiloidosis cardíaca ATTR, puede que no se requiera una biopsia. Si un paciente tiene hallazgos en el ecocardiograma que muestran características compatibles con la amiloidosis cardíaca, se puede utilizar una gammagrafía con pirofosfato de tecnecio o una gammagrafía con ácido tecnecio 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) para diagnosticarla. Si se sospecha amiloidosis ATTR con base en los resultados de una de estas gammagrafías, se requieren pruebas genéticas para descartar una variante hereditaria de ATTR (secuenciación por PCR). La gradación visual se realiza comparando la captación cardíaca y costal: Grado 0 (sin captación en el corazón), Grado 1 (menor captación en corazón que en costillas), Grado 2 (captación cardíaca igual a la costilla) y Grado 3 (captación cardíaca mayor que la costilla). En pacientes con una gammagrafía con 99mTc-pirofosfato (PYP) positiva y anomalías en las inmunoglobulinas, se recomienda la prueba tisular de amiloidosis mediante espectroscopia de masas.

Biopsia:

La biopsia directa de órgano debe considerarse sólo si el índice de sospecha es muy alto.Porcetanjes de detección de depósitos de amiloide AL: grasa subcutánea 78-100%, labio 61%, médula ósea 57%. Cuando una biopsia muestra datos de amiloidosis, es imperativo que la subunidad de proteína sea identificada. La tipificación de la proteína se puede hacer mediante anti-sueros dirigidos, pero solo es confiable en laboratorios de patología amiloide expertos. La espectroscopia de masas se considera el estándar de referencia actual. Usando esta técnica, los depósitos de amiloide son diseccionados con láser del tejido que contiene amiloide y los fragmentos de amiloide microdiseccionados se someten a clasificación basada en el peso molecular. Los péptidos comunes a todas las formas de amiloidosis se usan como controles positivos, incluyendo el componente amiloide P sérico, la apolipoproteína A4 y la apolipoproteína E. Las secuencias de péptidos se comparan con una biblioteca de secuencias para ayudar en la identificación de proteínas. La detección de amiloidosis AL mediante espectroscopia de masas no demuestra que la amiloidosis sea sistémica, ya que existen formas localizadas de amiloidosis que comúnmente afectan la piel, la laringe, los nódulos pulmonares, el tracto genitourinario y los bordes de úlceras intestinales o estomacales, y que pueden estar compuestas por cadenas ligeras. La presencia de resultados de biopsia amiloide positivos para depósitos de amiloide en el corazón y una gammapatía monoclonal no debe considerarse diagnóstica de amiloidosis AL sin una clasificación adicional por proteómica o inmunohistoquímica, porque estos pacientes pueden tener amiloidosis AL o ATTR.

Figura 2. Clasificación visual de la amiloidosis cardíaca por transtiretina amiloide mediante imágenes de 99mTc-pirofosfato.

BOX 1. Principales herramientas de diagnóstico disponibles para la amiloidosis.

Figura 3. Algoritmo diagnóstico para la amiloidosis sistémica.

TRATAMIENTO:

Amiloidosis AL:

Amiloidosis ATTR:

El trasplante de hígado fue por mucho tiempo la única terapia efectiva para individuos con amiloidosis ATTR variante, aunque generalmente no detenía la progresión de la enfermedad. Tafamidis es un agente oral con un perfil de baja toxicidad que previene la desestabilización del tetrámero de TTR, previniendo la formación de monómeros que polimerizan en la fibrilla amiloide. Se ha asociado con una menor mortalidad por todas las causas y una menor tasa de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares vs placebo. Se ha demostrado que el diflunisal (un AINE) reduce la progresión de la polineuropatía ATTR. El inotersén (un oligonucleótido antisentido) y el patisirán (un ARN pequeño de interferencia), actúan previniendo la traducción del ARN mensajero de TTR y están aprobados por la FDA para el tratamiento de la amiloidosis. Ambos agentes redujeron los niveles circulantes de TTR un 70% a 15 meses y un 80% a 18 meses. No obstante, no se ha evaluado el efecto sobre la función cardíaca; ambos agentes solo están aprobados para personas con neuropatía periférica por amiloidosis ATTR variante.

BOX 2. Principales terapias disponibles para personas con amiloidosis.

PRONÓSTICO:

El 25% de los pacientes fallece en los primeros 6 meses tras el diagnóstico debido a insuficiencia orgánica terminal relacionada con el depósito avanzado de amiloide.

Modelo de la clínica Mayo 2012:

Clasifica a los pacientes basándose en la troponina T de alta sensibilidad, el NT-proBNP y la diferencia entre el valor de la cadena ligera libre (dFLC) afectada y no afectada.

Modelo europeo 2015 (modificación de Mayo 2004):

Estadio I: troponina cardíaca T <0.035 μg/l y NT-proBNP <332 ng/l (valores umbral). Estadio II: un solo marcador por debajo de los valores umbral. Estadio III: ambos marcadores ≥ a los valores umbral. Estadio IV: NT-proBNP >8500 pg/mL. El modelo de 2004 predice mejor la muerte temprana y el modelo de 2012 tiene una mejor predicción de supervivencia a largo plazo.

Sistema de estadificación combinado para la amiloidosis ATTR:

Estadio I: NT-proBNP ≤3000 ng/L y TFGe ≥45 mL/min (supervivencia media de 69.2 meses). Estadio II: sin criterios para estadios I o III (supervivencia media de 46.7 meses). Estadio III: NT-proBNP >3000 ng/L y TFGe <45 mL/min (supervivencia media de 24.1 meses).

Tabla 2. Sistemas de estadificación para la amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina.

CONCLUSIONES:

Debido a que ahora se dispone de una terapia eficaz que mejora la supervivencia y la calidad de vida para todas las formas de amiloidosis sistémica, es importante no pasar por alto este diagnóstico. La proteinuria, la disnea de esfuerzo inexplicable y la neuropatía progresiva de fibras pequeñas sugieren la necesidad de evaluar a un paciente para amiloidosis. Los pacientes con disfunción renal, hepática o de nervios periféricos deben someterse a pruebas de detección de amiloidosis AL con inmunofijación del suero y la orina y un ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica. El hallazgo de una cadena ligera anormal es seguido por un examen tisular adicional mediante aspiración de grasa, biopsia de médula ósea o biopsia de labio. Si todas estas pruebas son negativas para la presencia de depósitos de amiloide, la amiloidosis puede excluirse en el 85% de los pacientes. En pacientes que tienen una gammagrafía con PYP o DPD con resultados negativos para la captación de radionúclidos en el miocardio, la amiloidosis cardíaca por ATTR es muy poco probable. En presencia de un alto índice de sospecha, está justificada una biopsia endomiocárdica. Todos los pacientes con una gammagrafía con PYP o DPD con resultados positivos para la captación de radionúclidos en el miocardio requieren una prueba de ADN de línea germinal para buscar una variación de secuencia en la molécula de TTR. En el caso de los pacientes con una variación de secuencia en el gen TTR, es importante remitirlos a un asesor genético para analizar la posibilidad de realizar pruebas de detección a todos los familiares de primer grado. Para los pacientes que desean proceder con el trasplante de células madre y tienen más del 20% de células plasmáticas en la médula ósea o tienen mieloma sintomático o genética de alto riesgo, se administra quimioterapia de inducción, que generalmente se basa en bortezomib, durante 2 a 4 meses. Pero aquellos que no cumplan los criterios para el mieloma múltiple con menos del 10% de células plasmáticas en la médula ósea y sin enfermedad ósea del mieloma pueden someterse a un trasplante de células madre sin terapia de inducción. Para los pacientes que no son elegibles para un trasplante, se recomienda quimioterapia basada en bortezomib, diseñada para producir una respuesta parcial muy buena o superior. Para aquellos pacientes que logran una respuesta parcial muy buena, se debe considerar el tratamiento de mantenimiento con quimioterapia con bortezomib. No existe consenso sobre cuándo reanudar el tratamiento para la amiloidosis AL recidivante ni cómo manejarla. Si los tratamientos previos no se basaban en daratumumab, tratar con estos agentes a las personas que han recaído es una opción razonable. Si la recaída hematológica ocurrió más de 2 años después del último tratamiento, se debe considerar repetir el régimen de tratamiento original. Para pacientes refractarios al tratamiento con bortezomib y que no han logrado una respuesta hematológica con daratumumab, la terapia inmunomoduladora es razonable. Aunque los datos son limitados, se podría considerar el uso de terapias basadas en carfilzomib o venetoclax.Debido a que ahora se dispone de una terapia eficaz que mejora la supervivencia y la calidad de vida para todas las formas de amiloidosis sistémica, es importante no pasar por alto este diagnóstico. La proteinuria, la disnea de esfuerzo inexplicable y la neuropatía progresiva de fibras pequeñas sugieren la necesidad de evaluar a un paciente para amiloidosis. Los pacientes con disfunción renal, hepática o de nervios periféricos deben someterse a pruebas de detección de amiloidosis AL con inmunofijación del suero y la orina y un ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica. El hallazgo de una cadena ligera anormal es seguido por un examen tisular adicional mediante aspiración de grasa, biopsia de médula ósea o biopsia de labio. Si todas estas pruebas son negativas para la presencia de depósitos de amiloide, la amiloidosis puede excluirse en el 85% de los pacientes. En pacientes que tienen una gammagrafía con PYP o DPD con resultados negativos para la captación de radionúclidos en el miocardio, la amiloidosis cardíaca por ATTR es muy poco probable. En presencia de un alto índice de sospecha, está justificada una biopsia endomiocárdica. Todos los pacientes con una gammagrafía con PYP o DPD con resultados positivos para la captación de radionúclidos en el miocardio requieren una prueba de ADN de línea germinal para buscar una variación de secuencia en la molécula de TTR. En el caso de los pacientes con una variación de secuencia en el gen TTR, es importante remitirlos a un asesor genético para analizar la posibilidad de realizar pruebas de detección a todos los familiares de primer grado. Para los pacientes que desean proceder con el trasplante de células madre y tienen más del 20% de células plasmáticas en la médula ósea o tienen mieloma sintomático o genética de alto riesgo, se administra quimioterapia de inducción, que generalmente se basa en bortezomib, durante 2 a 4 meses. Pero aquellos que no cumplan los criterios para el mieloma múltiple con menos del 10% de células plasmáticas en la médula ósea y sin enfermedad ósea del mieloma pueden someterse a un trasplante de células madre sin terapia de inducción. Para los pacientes que no son elegibles para un trasplante, se recomienda quimioterapia basada en bortezomib, diseñada para producir una respuesta parcial muy buena o superior. Para aquellos pacientes que logran una respuesta parcial muy buena, se debe considerar el tratamiento de mantenimiento con quimioterapia con bortezomib. No existe consenso sobre cuándo reanudar el tratamiento para la amiloidosis AL recidivante ni cómo manejarla. Si los tratamientos previos no se basaban en daratumumab, tratar con estos agentes a las personas que han recaído es una opción razonable. Si la recaída hematológica ocurrió más de 2 años después del último tratamiento, se debe considerar repetir el régimen de tratamiento original. Para pacientes refractarios al tratamiento con bortezomib y que no han logrado una respuesta hematológica con daratumumab, la terapia inmunomoduladora es razonable. Aunque los datos son limitados, se podría considerar el uso de terapias basadas en carfilzomib o venetoclax.

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