Enfermedad de Alzheimer - The Lancet

Actualizado el 27 may 2025 • 6:18 a.m.

Scheltens, P., De Strooper, B., Kivipelto, M., Holstege, H., Chételat, G., Teunissen, C. E., Cummings, J., & van der Flier, W. M. (2021). Alzheimer’s disease. Lancet, 397(10284), 1577–1590. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)32205-4

FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo más importantes para la enfermedad de Alzheimer son la edad avanzada (mayor de 65 años, aunque no es una definición fija) y ser portador de al menos un alelo APOE ε4. Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los hombres, especialmente después de los 80 años. Las mujeres también tienen más probabilidades de tener una carga de tau más alta, a pesar de tener una carga de β amiloide similar. Además, los factores de riesgo cardiovascular y un estilo de vida poco saludable se han asociado con un mayor riesgo de demencia, pero no a través de la vía de la enfermedad de Alzheimer.

Factores genéticos:

El riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer depende en un 60-80% de factores hereditarios. El alelo común APOE ε4 explica una parte sustancial de la heredabilidad de la enfermedad de Alzheimer, pero no la explica por completo, no obstante, el alelo de riesgo común APOE ε4 se asocia con un riesgo estimado de 3 a 4 veces mayor de padecer la enfermedad. Con base en la presencia o ausencia del alelo APOE ε4 y otros alelos de riesgo en el genoma, se puede calcular una puntuación de riesgo poligénico, que actualmente es capaz de distinguir entre pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles con una precisión del 75-85%. Aunque la mayor parte de esta precisión se puede atribuir al alelo APOE ε4, las otras 40 variantes también contribuyen colectivamente de forma sustancial al riesgo de enfermedad de Alzheimer. La anotación funcional de estos loci de riesgo indica que, junto al metabolismo de β amiloide, la modulación de la respuesta inmunitaria, el colesterol, la disfunción lipídica, la endocitosis y los factores vasculares desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

FACTORES DE PROTECTORES

La identificación de variantes genéticas que aumentan el riesgo ha alimentado el interés en la detección de variantes genéticas protectoras. Los portadores del alelo protector APOE ε2 tienen un riesgo estimado de por vida 2 veces menor de enfermedad de Alzheimer en comparación con los no portadores, lo que se traduce en una probabilidad excepcionalmente baja de enfermedad de Alzheimer para portadores homocigotos del alelo APOE ε2. El descubrimiento de la rara mutación protectora islandesa Ala673Thr de APP se asoció con una salud cognitiva prolongada. De manera similar, un cambio raro del aminoácido Pro522Arg en el gen PLCG2 se asoció con un riesgo casi 2 veces menor de enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, además de tener una probabilidad 2.3 veces mayor de alcanzar los 100 años en salud cognitiva. También se ha informado de resiliencia genética en una persona con una mutación PSEN1 que vivió más allá de la edad de aparición de los síntomas comunes en su familia, debido a una variante protectora rara homocigótica en el alelo APOE ε3 (mutación de Christchurch). Tpdas estas variantes genéticas protectoras son muy prometedoras en la investigación de la enfermedad de Alzheimer, ya que podrían identificar procesos mecanicistas que protegen la salud cognitiva.

FISIOPATOLOGÍA

A veces llamada “fase celular”, la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por alteraciones en las neuronas, microglía y astroglía que impulsan la progresión insidiosa de la enfermedad antes de que se observe un deterioro cognitivo. La neuroinflamación, las alteraciones vasculares, el envejecimiento y la disfunción del sistema glinfático actúan en sentido ascendente o en paralelo a la acumulación de β-amiloide en esta fase celular. El β-amiloide induce, por una vía desconocida, la propagación de la patología tau, la cual se asocia con la aparición de marcadores de necroptosis en neuronas que presentan degeneración granulovacuolar. ApoE se une a las placas β amiloides. Arg47His, Arg62His y Asp87Asn (variantes genéticas de TREM2) disminuyen la unión de TREM2 a ApoE. El CD33 actúa en oposición a TREM2, y el MS4A4A modula la secreción de la proteína soluble TREM2. El hecho de que tantos genes de riesgo para la enfermedad de Alzheimer converjan en las vías de respuesta microglial indica su papel central en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, se necesita más investigación para dilucidar si la respuesta de la microglía se limita a las placas de β-amiloide, o si también media la toxicidad inducida por la patología tau, o si actúa de forma protectora contra tau. Se sabe que las mutaciones de las presenilinas desestabilizan las interacciones γ-secretasa-APP, lo que lleva a la liberación prematura de péptidos β-amiloides más largos y propensos a la agregación. Las respuestas celulares de las neuronas, la astroglia, la microglia, los pericitos y las células endoteliales , que se definen en gran medida por la composición genética del paciente, determinarán si un cerebro afectado por patología amiloide continuará funcionando con normalidad y durante cuánto tiempo, sin embargo, una vez que la homeostasis colapsa, la enfermedad de Alzheimer se manifiesta clínicamente. Además de la patología mediada por el β-amiloide y tau, la respuesta de la microglía, la vasculatura , la barrera hematoencefálica, el sistema glinfático, el sistema inmunitario periférico y , potencialmente , el microbioma gastrointestinal, afectan el desarrollo clínico de la enfermedad.A veces llamada “fase celular”, la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por alteraciones en las neuronas, microglía y astroglía que impulsan la progresión insidiosa de la enfermedad antes de que se observe un deterioro cognitivo. La neuroinflamación, las alteraciones vasculares, el envejecimiento y la disfunción del sistema glinfático actúan en sentido ascendente o en paralelo a la acumulación de β-amiloide en esta fase celular. El β-amiloide induce, por una vía desconocida, la propagación de la patología tau, la cual se asocia con la aparición de marcadores de necroptosis en neuronas que presentan degeneración granulovacuolar. ApoE se une a las placas β amiloides. Arg47His, Arg62His y Asp87Asn (variantes genéticas de TREM2) disminuyen la unión de TREM2 a ApoE. El CD33 actúa en oposición a TREM2, y el MS4A4A modula la secreción de la proteína soluble TREM2. El hecho de que tantos genes de riesgo para la enfermedad de Alzheimer converjan en las vías de respuesta microglial indica su papel central en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, se necesita más investigación para dilucidar si la respuesta de la microglía se limita a las placas de β-amiloide, o si también media la toxicidad inducida por la patología tau, o si actúa de forma protectora contra tau. Se sabe que las mutaciones de las presenilinas desestabilizan las interacciones γ-secretasa-APP, lo que lleva a la liberación prematura de péptidos β-amiloides más largos y propensos a la agregación. Las respuestas celulares de las neuronas, la astroglia, la microglia, los pericitos y las células endoteliales , que se definen en gran medida por la composición genética del paciente, determinarán si un cerebro afectado por patología amiloide continuará funcionando con normalidad y durante cuánto tiempo, sin embargo, una vez que la homeostasis colapsa, la enfermedad de Alzheimer se manifiesta clínicamente. Además de la patología mediada por el β-amiloide y tau, la respuesta de la microglía, la vasculatura , la barrera hematoencefálica, el sistema glinfático, el sistema inmunitario periférico y , potencialmente , el microbioma gastrointestinal, afectan el desarrollo clínico de la enfermedad.

Imagen 2. Fase celular de la enfermedad de Alzheimer. Aunque las placas amiloides (rojas, en el centro de la figura) y la fosforilación y los ovillos de tau (neuronas, esquina superior derecha) aún se consideran las características definitorias de la enfermedad de Alzheimer, el enfoque de la investigación se ha ampliado de las neuronas a la respuesta de otras poblaciones celulares en la enfermedad. La inflamación mediada por la microglía, conocida desde hace décadas por estar presente en la enfermedad de Alzheimer, finalmente ha tomado protagonismo en la investigación funcional sobre la patogénesis de la enfermedad. Muchos de los productos proteicos de los genes de riesgo (negrita y mayúsculas) identificados en la enfermedad de Alzheimer se expresan y tienen funciones en la microglía . Estos genes se regulan positivamente cuando la microglía se expone a placas amiloides y muchos de los genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer se enriquecen en la respuesta de la microglía asociada a la enfermedad que caracteriza a este estado celular. También se indican otros genes involucrados en esta respuesta y moderadamente positivos en estudios de asociación de todo el genoma.

BIOMARCADORES DE IMAGEN

Los tres biomarcadores de neuroimagen mejor validados son la atrofia del lóbulo temporal medial en la resonancia magnética, el hipometabolismo cingulado posterior y temporoparietal en dl PET-18FDG, y el depósito cortical de amiloide β en el PET-amiloide. La incertidumbre sobre el orden de las pruebas dificulta la implementación generalizada de estos biomarcadores de imagen. Si bien, la resonancia magnética siempre se recomienda como el primer paso, la decisión sobre la necesidad de las siguientes pruebas de biomarcadores depende del perfil clínico. El PET-amiloide es más útil para descartar la enfermedad de Alzheimer, mientras que el PET-18FDG es útil para el diagnóstico diferencial de enfermedades neurodegenerativas, la predicción del pronóstico clínico a corto plazo y la estadificación de la extensión y la localización de los procesos neurodegenerativos.

Tau-PET:

Tau-PET es un potente biomarcador para el diagnóstico diferencial entre la tauopatía de la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías neurodegenerativas. A diferencia de la deposición de β amiloide, la topografía de unión de tau-PET se correlaciona con déficits cognitivos y predice tasas posteriores de deterioro cognitivo o atrofia. Los estudios longitudinales de tau-PET destacan la sensibilidad de esta técnica para rastrear la progresión de la enfermedad y la propagación de tau a lo largo de las redes cerebrales.

Imagen 3. Hallazgos de imagen. A: Tomografía por emisión de positrones (PET) compuesta Pittsburgh de amiloide que muestra depósito de amiloide predominantemente en la región cingulada posterior. B: Imágenes de resonancia magnética ponderadas en T1 que muestran atrofia cortical generalizada, de izquierda a derecha. C: Imagen PET-tau con el trazador AV1451, que muestra depósito de tau en el lóbulo inferotemporal izquierdo, parietal y leve en la región cingulada posterior.

BIOMARCADORES EN LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR)

Los marcadores que reflejan daño axonal y disfunción sináptica son relevantes a la luz de la patología sináptica que está presente temprano en el curso de la enfermedad y de su relación con los resultados funcionales y el deterioro cognitivo. Aparte de los biomarcadores establecidos del LCR (amiloide β1-42, amiloide β1-40, tau 181 fosforilada y tau total), otros biomarcadores están emergiendo (neurogranina , SNAP25 , sinaptotagminas y la proteína neuronal sensora de calcio VLP1). De estos, la neurogranina parece ser la más prometedora, dada su especificidad para la enfermedad de Alzheimer y su aumento en etapas tempranas.

BIOMARCADORES SÉRICOS

Son alentadores los informes consistentes y convergentes que muestran que las reducciones en las concentraciones plasmáticas de amiloide β, en la enfermedad de Alzheimer, se pueden medir con sensibilidad mediante inmunoprecipitación combinada con espectrometría de masas o microfluídica y otras tecnologías avanzadas, como Simoa, inmunorreducción y análisis de enlaces amida de proteínas. En cuanto a la tau fosforilada, la evidencia es sólida para la tau fosforilada plasmática 181 y 217 como biomarcadores diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer versus otras demencias.

Panel 1. Consorcios de biomarcadores en fluidos.

TRATAMIENTO

No farmacológico:

Las directrices reconocen que, para algunos factores (actividad física, dieta, sobrepeso u obesidad, tabaquismo, alcoholismo, hipertensión y diabetes) se pueden proporcionar recomendaciones, aunque con diferentes grados de certeza. El ensayo SPRINT-MIND informó que el control intensivo de la presión arterial (<120 mmHg) es más eficaz para reducir el riesgo de deterioro cognitivo que el control estándar de la presión arterial (<140 mmHg). El estudio FINGER fue el primer ensayo controlado aleatorizado a gran escala y a largo plazo que demostró que una intervención multidominio (nutrición saludable, ejercicio físico, entrenamiento cognitivo, actividades sociales y manejo de los factores de riesgo cardiovascular) puede reducir el riesgo de deterioro cognitivo, incluso en personas con susceptibilidad genética a la enfermedad de Alzheimer. En un subestudio con PET-amiloide en el ensayo MAPT, las intervenciones en el estilo de vida, solas o en combinación con ácidos grasos omega-3, se asociaron con una mejora en el pronóstico cognitivo primario en personas con un estado positivo de β-amiloide. Este hallazgo destaca que, incluso cuando los factores del estilo de vida no afectan directamente la patología de la enfermedad de Alzheimer, pueden contribuir a un pronóstico positivo en personas con esta enfermedad.

Farmacológico:

Psicosis:

La pimavanserina (agonista inverso del receptor 5-HT 2A) se ha evaluado con éxito para la psicosis relacionada con la demencia, incluyendo psicosis en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, trastornos del espectro de la degeneración frontotemporal y la demencia vascular.

Agitación:

Es un problema común en la demencia, presentándose hasta en el 70% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se ha respaldado el tratamiento con brexpiprazol (antipsicótico atípico), citalopram (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) y nabilona (un cannabinoide).

Trastornos del sueño:

La alteraciones del comportamiento nocturno alteran la vida de pacientes y cuidadores. Suvorexant (antagonista dual de la orexina) ha mostrado aumentos significativos en el tiempo total de sueño y una disminución de los despertares tras quedarse dormido.

Terapia modificadora de la enfermedad:

Cada vez hay más pruebas que sugieren que al eliminar los oligómeros de amiloide β y las placas con anticuerpos monoclonales se puede ralentizar la progresión de la enfermedad. Aducanumab, BAN2401 y gantenerumab reducen las placas de amiloide β. Estos agentes también reducen la tau fosforilada, la neurogranina y la luz de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo; sin embargo, aún se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase 3.

Neuroinflamación:

Se reconoce como un componente principal de la patología de la enfermedad de Alzheimer, que contribuye a la progresión de la enfermedad y la neurodegeneración. El oligomanato fue aprobado en China en 2019, después de que un ensayo de fase 3 demostrara una mejoría cognitiva. Se plantea la hipótesis de que este agente es eficaz, sobre la base de observaciones no clínicas, para reducir la inflamación cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer a través de su efecto sobre el microbioma intestinal, reduciendo la disbiosis, restaurando la composición bacteriana intestinal normal y disminuyendo las poblaciones de células inflamatorias periféricas, que pueden contribuir a la inflamación central.

PRONÓSTICO

Un estudio realizado en EE. UU. que evaluó la supervivencia después de un diagnóstico de demencia en casi 60 000 personas informó tiempos de supervivencia de 3 a 4 años. En una cohorte europea basada en una clínica de memoria, el tiempo de supervivencia medio fue de 6 años después de un diagnóstico de demencia por enfermedad de Alzheimer. Estas estimaciones coinciden con un estudio multicéntrico que proporcionó estimaciones de la duración, no solo de la etapa de demencia, sino también de la etapa prodrómica (deterioro cognitivo leve) y de la etapa preclínica de la enfermedad de Alzheimer. Para una persona de 70 años, las estimaciones de duración son de 10 años para la etapa preclínica, 4 años para la etapa prodrómica y 6 años para la etapa de demencia de la enfermedad de Alzheimer, con un total de 20 años.

Imagen 4. Evolución de la enfermedad de Alzheimer.

CONCLUSIONES

En los últimos 5 años, se ha logrado un progreso sustancial en la comprensión de la fisiopatología y la base genética de la enfermedad de Alzheimer. La hipótesis de la cascada β amiloide se ha modificado mediante una comprensión más profunda de la fase celular y preclínica. Los estudios genéticos han pasado, de señalar tres genes causales y un gen de riesgo, a identificar una plétora de genes que pueden incluirse en una puntuación de riesgo poligénico para la enfermedad de Alzheimer. Los avances en el diagnóstico de biomarcadores han llevado a un replanteamiento completo de cómo etiquetar la enfermedad de Alzheimer fuera y antes de la sintomatología clínica, lo que permite la inscripción de pacientes en la investigación en una fase mucho más temprana de la enfermedad, particularmente ahora que los biomarcadores sanguíneos parecen estar al alcance. Se realizará un mayor refinamiento de la clasificación diagnóstica y las bases patológicas de la enfermedad mediante imágenes moleculares, lo que permitirá la visualización de la copatología y la agregación proteica regional. Tras estos avances, se obtendrán conocimientos sobre reducción de riesgos, prevención primaria y secundaria, y enfoques farmacológicos y no farmacológicos, que finalmente se implementarán en paralelo y en una etapa mucho más temprana de lo que se ha probado anteriormente. Si el campo mantiene este ritmo, la identificación temprana y el tratamiento multimodal de los pacientes podrán hacerse realidad.

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