REFERENCIA: Lazar, S., & Kahlenberg, J. M. (2023). Systemic lupus erythematosus: New diagnostic and therapeutic approaches. Annual Review of Medicine, 74(1), 339–352. https://doi.org/10.1146/annurev-med-043021-032611
Se han encontrado autoanticuerpos en el suero de pacientes con LES aproximadamente entre 3 y 9 años antes del diagnóstico. Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro, anti-La y antifosfolípidos son los más tempranos presentes en el suero. La acumulación de nuevos subtipos de autoanticuerpos generalmente se detiene después del inicio de la enfermedad.
Un estudio del Reino Unido encontró que, en los 5 años previos al diagnóstico, los pacientes con LES acudieron a su proveedor de atención primaria el doble de veces que los pacientes sin LES por síntomas que incluían artritis, erupción cutánea, fatiga, serositis, fiebre, entre otros.
DIAGNÓSTICO
Anticuerpos antinucleares (ANA)
Los ANA son un grupo de autoanticuerpos que se unen a varios antígenos nucleares y citoplasmáticos. Los ANA son un biomarcador sensible para la evaluación de enfermedades reumáticas sospechadas asociadas a ANA, más comúnmente LES. La detección de ANA suele ser un requisito para participar en ensayos clínicos para LES, pero no es útil para monitorear la actividad de la enfermedad. Hay tres ensayos principales para las pruebas de ANA: inmunoensayo enzimático, inmunoensayo múltiple y ensayo de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2, siendo este último el estándar de oro. Hasta el 25% de los pacientes sanos pueden ser ANA positivos, lo que limita la especificidad de la prueba de detección.
Anti-ADN bicatenario (anti-dsDNA)
Aparte de las pruebas de antígeno nuclear extraíble, las pruebas anti-dsDNA son altamente específicas para el LES y los niveles de anticuerpos se correlacionan con la actividad de la enfermedad, particularmente en la nefritis lúpica.
Tabla 1. Esquema de los patrones de anticuerpos antinucleares y manifestaciones de enfermedades asociadas.
2019 EULAR/ACR Classification Criteria
Criterios de clasificación de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR)/ACR de 2019 para LES. ANA ≥ 1:80 tuvo una tasa de sensibilidad del 98% para el diagnóstico de LES y se agregó como requisito de ingreso a los criterios. Los criterios de 2019 han sido validados en poblaciones adultas y pediátricas con sensibilidades del 92% y 89%, respectivamente.
Prueba de complemento ligado a células
Comercialmente llamado prueba AVISE (Exogen Diagnostics), realiza una prueba de dos niveles que emplea productos de activación del complemento ligados a células (CB-CAP) como biomarcadores para el diagnóstico y la actividad de la enfermedad. La prueba mide autoanticuerpos, C4d unido a eritrocitos y C4d unido a células B para ayudar en el diagnóstico de LES. Los CB-CAP tienen una mayor sensibilidad que las mediciones estándar de complemento y anti-ADNds solas para el LES en adultos y niños. Además, las anomalías de los CB-CAP pueden predecir puntuaciones más altas del índice de gravedad del LES en pacientes con complemento por lo demás normal.
Prueba de interferón
Los interferones de tipo I y II se regulan positivamente antes de que se desarrolle LES clasificable, aunque los datos que respaldan estos hallazgos están limitados por estudios pequeños.
TRATAMIENTO
Hidroxicloroquina (HCQ)
El tratamiento estándar de todos los pacientes con LES utiliza terapia antipalúdica, generalmente HCQ, a menos que exista una contraindicación para este medicamento. Los antipalúdicos actúan para reducir la carga de antígenos en el lisosoma y también inhiben la activación del interferón por los ácidos nucleicos. La HCQ generalmente se tolera bien y se ha demostrado que reduce el riesgo de exacerbaciones de enfermedades, mejora la esperanza de vida, disminuye el riesgo de trombosis, tienen efectos positivos sobre las enfermedades de la piel y manifestaciones musculoesqueléticas del LES. Es importante destacar que el uso temprano de HCQ puede ser beneficioso ya que puede revertir los cambios inflamatorios de citocinas e interferón en pacientes con LES incompleto. El uso de HCQ durante el embarazo también reduce el riesgo de parto prematuro y bloqueo cardíaco fetal en madres anti-Ro-positivas. Los efectos secundarios del uso de HCQ pueden incluir malestar gastrointestinal y, más raramente, toxicidad retiniana y miocardiopatía. La toxicidad retiniana se puede limitar mediante una dosificación adecuada (5 mg/kg/día) y mediante pruebas de detección anuales después de los primeros cinco años de tratamiento con HCQ utilizando técnicas avanzadas como la tomografía de coherencia óptica.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides se utilizan tradicionalmente como una forma de acción rápida para controlar la actividad de la enfermedad. La dosis depende de la gravedad de la enfermedad; 5 a 10 mg de equivalente de prednisona suelen ser suficientes para las manifestaciones leves. Una enfermedad más grave puede requerir dosis más altas: hasta 0.5-1 mg/kg de equivalente de prednisona; con o sin pulso inicial intravenoso de metilprednisolona para nefritis lúpica, afectación hematológica grave o enfermedad del sistema nervioso central. Es deseable limitar la dosis de esteroides solo a lo esencial y disminuirla siempre que sea posible, ya que el uso de esteroides se correlaciona fuertemente con la acumulación de daño a lo largo del tiempo en los pacientes.
Tabla 2. Resumen de las recomendaciones EULAR 2019 para el tratamiento del LES.
Alternativas
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no ha aprobado ninguna terapia específicamente para indicaciones de LES cutáneo, por lo que el tratamiento de la enfermedad de la piel se basa en la opinión de expertos. Se pueden utilizar terapias como esteroides tópicos e inhibidores de la calcineurina tópicos, dapsona, metotrexato, lenalidomida o micofenolato de mofetilo (MMF).
Para la artritis, metotrexato, leflunomida y MMF pueden ofrecer beneficios y permitir la reducción de la dosis de esteroides. También se ha demostrado que el metotrexato mejora en general la actividad global de la enfermedad de LES. La azatioprina también se usa a menudo para reducir la actividad global de la enfermedad del LES. La terapia con ciclofosfamida (CYC) generalmente se reserva para manifestaciones que amenazan los órganos, como la afectación del sistema nervioso central o la nefritis lúpica.
Si bien la monoterapia con MMF o CYC todavía se considera estándar de atención, recientemente la FDA aprobó opciones para terapia dual y terapias dirigidas. Belimumab (BEL) en combinación con MMF o CYC puede aumentar la posibilidad de una respuesta renal parcial o completa en comparación con MMF o CYC solos y ahora está aprobado por la FDA para esta indicación. Además, el uso de un inhibidor de la calcineurina en combinación con MMF puede proporcionar mejores tasas de respuesta renal. Esto se ha demostrado con tacrolimus y también voclosporina (VSC), que recibió la etiqueta de la FDA para la nefritis lúpica en 2021. Tacrolimus también puede tener beneficios en la nefritis lúpica como monoterapia, pero es necesario completar más estudios antes de que se implemente como práctica estándar.
Figura 1. Resumen de objetivos específicos de terapias para el LES en investigación y recientemente aprobadas. Abreviaturas: BCR, receptor de células B; BDCA2, antígeno 2 de células dendríticas sanguíneas; BDCA2-R, receptor BDCA2; BLyS, estimulador de linfocitos B; BLyS-R, receptor BLyS; DC, célula dendrítica; IFNα, interferón α; IFNAR1/2, receptor 1/2 de interferón α; IgG, inmunoglobulina G; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; pDC, célula dendrítica plasmocitoide; PMN, célula polimorfonuclear; LES, lupus eritematoso sistémico; TCR, receptor de células T. * Identifica el producto en investigación. Figura adaptada de imágenes creadas con BioRender.com.
Belimumab
BEL es un anticuerpo monoclonal (mAb) recombinante y totalmente humano que bloquea la unión del estimulador de linfocitos B soluble a su receptor en las células B, disminuyendo así la supervivencia, diferenciación y activación de las células B. Fue el primer producto biológico aprobado por la FDA para el LES y está disponible como infusión intravenosa o inyección subcutánea.
Rituximab
Rituximab (RTX) es un mAb quimérico que se dirige a CD20, una proteína transmembrana en todas las células B excepto las células pro-B y las células plasmáticas, lo que produce citotoxicidad y agotamiento de las células B. Varias series de casos y estudios retrospectivos han demostrado una mejoría en los parámetros del LES, incluida la nefritis lúpica, con el tratamiento con RTX.
Anifrolumab
Anifrolumab es un mAb humano dirigido a la subunidad 1 del receptor de interferón tipo I que inhibe la señalización de todos los interferones tipo I y se administra mediante infusión intravenosa. Recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del LES en 2021. Es probable que anifrolumab sea una herramienta útil en el arsenal de tratamiento del LES para pacientes con actividad de la enfermedad de moderada a grave, especialmente en la piel, que no pueden tolerar o no responden a las terapias convencionales; sin embargo, los datos de eficacia en el mundo real están pendientes.
Voclosporina
VSC es un inhibidor de la calcineurina oral de la misma clase de fármacos que el tacrolimus y la ciclosporina. VSC fue aprobado en enero de 2021 por la FDA para el tratamiento de la nefritis lúpica activa en combinación con agentes inmunosupresores de base. Los datos provisionales preliminares de un estudio de extensión de 2 años han mostrado reducciones sostenidas en la proteinuria y ningún cambio en la función renal después de hasta 30 meses de exposición a VSC.
Vitamina D
La deficiencia e insuficiencia de vitamina D son prevalentes entre los pacientes con LES y se asocian con evitar el sol. La deficiencia de vitamina D se correlaciona con una mayor actividad de la enfermedad, mayores niveles de fatiga y un mayor riesgo de trombosis en pacientes con LES. En la nefritis lúpica, la suplementación con vitamina D puede reducir la proteinuria y retardar la progresión del daño renal. El nivel objetivo recomendado de 25(OH)vitamina D es 40 ng/ml.
Evitar la luz ultravioleta
La exposición a la luz ultravioleta (UV) puede inducir brotes de LES tanto sistémico como cutáneo.
Limitar la exposición a los glucocorticoides
Los glucocorticoides proporcionan una rápida supresión del sistema inmunológico en los brotes de LES, pero causan toxicidad. El objetivo del uso de glucocorticoides es reducir la dosis a ≤7.5 mg diarios lo más rápido posible y mantener la dosis más baja necesaria.
