REFERENCIA: de Leval, L., & Jaffe, E. S. (2020). Lymphoma classification. Cancer Journal (Sudbury, Mass.), 26(3), 176–185. https://doi.org/10.1097/ppo.0000000000000451
PERSPECTIVA HISTÓRICA DEL LINFOMA:
Pocas áreas de la patología han suscitado tanta controversia y confusión como la clasificación de las neoplasias linfoides, que se remonta a los primeros intentos de organizar la variedad de neoplasias descritas en un esquema integral. Antes de 1970, se propusieron varias clasificaciones descriptivas de linfomas orientadas pura y morfológicamente. Los avances inmunológicos de las décadas de 1960 y 1970 revolucionaron la comprensión del sistema inmunológico y los linfomas. Se descubrió la existencia de varios linajes linfoides y fue posible establecer el fenotipo de las células de linfoma mediante anticuerpos monoclonales y técnicas de inmunomarcaje.
La clasificación de linfomas de la OMS publicada a finales de 2001 representó el primer consenso internacional verdadero sobre la clasificación de neoplasias malignas hematológicas y ganó aceptación mundial como referencia para patólogos, médicos, científicos e investigadores. La clasificación de la OMS de 2001 de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides se actualizó en 2008 y la última edición se revisó en 2017.
FIGURA 1: Evolución de las clasificaciones de linfomas. Adaptado de Jaffe et al.
CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES DE LA OMS:
En la clasificación de 2017 se reconocen más de 80 entidades de linfoma maduro, agrupadas en 3 categorías principales: neoplasias de células B, neoplasias de células T y células NK, y linfomas de Hodgkin (LH) (Tabla 1). En esta clasificación se incluyen tanto los linfomas como las leucemias linfoides.
TABLA 1: Clasificación de linfomas maduros de la OMS de 2017.
Siguiendo los principios de clasificación del linfoma, el diagnóstico del linfoma se basa en la apreciación de las características morfológicas e inmunofenotípicas y las características genéticas en el contexto de la presentación clínica. En la práctica, la interpretación morfológica combinada con el inmunofenotipado representa los elementos esenciales y es suficiente para establecer el diagnóstico en muchos casos.
El inmunofenotipo es una característica definitoria esencial de los linfomas. En la evaluación de linfoproliferaciones malignas, se utiliza el inmunofenotipado para determinar el linaje celular y el estadio de diferenciación, para inferir la clonalidad a partir de la expresión de cadenas ligeras de inmunoglobulinas en el caso de linfoproliferaciones de células B, y para identificar marcadores de células específicas o alteraciones genéticas.
En algunos casos, las pruebas moleculares o genéticas son obligatorias para asignar una categoría de diagnóstico; por ejemplo, los estudios de hibridación fluorescente in situ que buscan reordenamientos de los genes MYC , BCL2 o BCL6 son necesarios para la categorización de neoplasias de células B de alto grado.
LINFOMAS DE CÉLULAS B:
Las neoplasias de células B maduras comprenden más del 80% de los linfomas No Hodgkin (LNH). Los tipos más comunes son el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), que en conjunto representan más de la mitad de todos los LNH.
FIGURA 2: Modelo histogenético y patogénico de neoplasias de células B maduras. Están representadas las vías folicular (dependiente de las células T) y extrafolicular de la diferenciación normal de las células B. La reordenación del gen de la cadena pesada de IG se simboliza con una barra horizontal en el núcleo y las mutaciones somáticas en la región de IGV se simbolizan con líneas verticales. Los tipos más comunes de neoplasias de células B maduras están relacionados con su supuesta contraparte normal. También se indica la lesión genética más frecuentemente asociada con cada categoría de linfoma.
Varias entidades de neoplasias de células B representan lesiones linfoides clonales tempranas o indolentes. La linfocitosis monoclonal de células B y la gammapatía monoclonal de significado desconocido son las lesiones precursoras subclínicas de la leucemia linfocítica crónica B y el mieloma de células plasmáticas, respectivamente.
Se han introducido cambios importantes en la clasificación y el diagnóstico de los linfomas de células B agresivos, que se dividen en tres categorías principales: DLBCL, linfoma de Burkitt y dos entidades novedosas de linfomas de células B de alto grado.
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) constituye el grupo más prevalente y comprende muchas entidades unificadas por una definición simple, es decir, una proliferación de células B grandes transformadas. Las entidades específicas están relacionadas con la aparición en sitios anatómicos peculiares (mediastino primario, cutáneo primario tipo pierna, DLBCL primario del sistema nervioso central, intravascular); algunos se clasifican según un fenotipo plasmablástico (linfoma plasmablástico y linfoma quinasa anaplásico [ALK] positivo) o un microambiente abundante (linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos); otros se definen por su asociación a infecciones virales o un contexto clínico peculiar (p.ej. virus de Epstein-Barr DLBCL).
Además del linfoma de Burkitt, que es una categoría muy homogénea, se ha introducido una nueva entidad provisional denominada linfoma similar a Burkitt con aberración 11q, que se refiere a un número limitado de casos que se asemejan al linfoma de Burkitt, pero que carecen de una translocación MYC y tienen características más complejas con cariotipos y una aberración del cromosoma 11q.
Se introdujeron recientemente las categorías de linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6 y linfoma de células B de alto grado. Estas nuevas categorías sustituyen en parte al grupo anterior de “linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt”, que ya no se reconoce. Una consecuencia importante de esta nueva clasificación es que la asignación de una neoplasia de células B grande a la categoría DLBCL requiere pruebas genéticas al menos para los reordenamientos MYC +/− BCL2 y BCL6 , a fin de excluir la posibilidad de un linfoma de “doble impacto”.
LINFOMAS DE CÉLULAS T:
Las neoplasias de células NK o T maduras (linfomas periféricos de células T [PTCL]) son en general raras. Comprenden aproximadamente el 10% de todos los linfomas en el mundo occidental. La delimitación de las neoplasias de células NK/T maduras en entidades según el esquema de la OMS no es tan clara. De hecho, muchas neoplasias de células T/NK tienen una amplia gama de composición celular y los perfiles inmunofenotípicos pueden ser heterogéneos dentro de una categoría de enfermedad y al mismo tiempo superponerse entre diferentes entidades.
Con respecto a los PTCL ganglionares ( Fig. 3), un cambio importante fue la agrupación del linfoma angioinmunoblástico de células T y dos entidades relacionadas, a saber, el linfoma folicular de células T y el linfoma ganglionar de células T con un fenotipo folicular T auxiliar, bajo un título común denominado “linfomas ganglionares derivados de células T auxiliares foliculares” (células TFH).
El linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), ALK-negativo, se considera actualmente como una entidad genéticamente heterogénea que comprende al menos dos subconjuntos definidos por translocaciones recurrentes que afectan a DUSP22 (aproximadamente el 30% de los casos) o TP63 (10% de los casos, asociado a mal pronóstico).
El linfoma periférico de células T NOS sigue siendo un diagnóstico de exclusión (en particular, implica la exclusión de una expresión de TFH) y una categoría heterogénea. Se han definido dos subtipos moleculares basados en perfiles de expresión génica relacionados con los subconjuntos TH 1 o TH 2 de células T auxiliares y pueden identificarse mediante un algoritmo sustituto basado en inmunohistoquímica.
FIGURA 3: Panorama general de las principales entidades de PTCL que se presentan como enfermedades ganglionares. Los 3 grupos de linfomas ganglionares representados en el esquema representan la mayoría de los casos que se presentan con afectación ganglionar. La categoría de PTCL-NOS es un diagnóstico de exclusión, especialmente después de haber descartado la posibilidad de un linfoma TFH (que expresa al menos 2 marcadores TFH) y después de haber excluido la posibilidad de afectación ganglionar por una neoplasia diseminada de células T (T-cell leucemia prolinfocítica, leucemia/linfoma de células T del adulto) o un linfoma extraganglionar o cutáneo. El linfoma periférico de células T NOS es una categoría heterogénea que comprende varios subconjuntos definidos por firmas de expresión genética que se asemejan a las de las células T auxiliares 1 o 2 (T-BET y GATA-3, respectivamente), tumores EBV positivos y neoplasias con un fenotipo citotóxico. . AITL, linfoma angioinmunoblástico de células T; F-TCL, linfoma folicular de células T.
LINFOMAS DE HODGKIN Y LINFOMAS DE ZONA GRIS:
Los linfomas de Hodgkin (HL) se diferencian de la mayoría de los demás linfomas en su composición celular única que comprende una minoría de células neoplásicas atípicas grandes (células de Hodgkin y Reed-Sternberg [HRS] y sus variantes) superadas en número por las células reactivas no neoplásicas. las HL son neoplasias de células B grandes y representan poblaciones clonales de células GC B transformadas.
Los LH clásicos (cHL) y los LH con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL) representan dos grupos distintivos de enfermedades (Tabla 2).
En el cHL, subclasificado en 4 subtipos según la composición celular del infiltrado de fondo, los Reed-Sternberg neoplásicos que pueden albergar células del VEB suelen ser positivos para CD30 (un marcador de activación) y para CD15 (un antígeno asociado con los linajes de granulocitos y monocitos), mientras que normalmente carecen de expresión de CD45 y de moléculas características de los linajes de células B y T.
En el caso de los NLPHL, las células neoplásicas LP “palomitas de maíz” tienen un inmunofenotipo de células B y en su forma clásica se desarrollan dentro de grandes estructuras foliculares.
Existen similitudes clínicas y cierta superposición morfológica entre el subtipo rico en linfocitos de cHL y NLPHL, lo que explica una alta tasa de diagnósticos erróneos en el pasado.
Tabla 2: Resumen de las características distintivas de los NLPHL y cHL.
El término “linfomas de zona gris” se acuñó para denotar linfoproliferaciones ricas en células grandes y difíciles de clasificar debido a características morfológicas o inmunofenotípicas superpuestas entre HL y LNH, lo que sugiere la posibilidad de una superposición o continuidad biológica.
LINFOMAS DEL SISTEMA DIGESTIVO:
Los linfomas que afectan el tracto gastrointestinal (GI) representan aproximadamente del 30 % al 40 % de los linfomas extraganglionares. La mayoría de los casos corresponden a entidades que no son específicas del tracto gastrointestinal, y una fracción más pequeña corresponde a algunas entidades tumorales específicas que surgen principalmente en el tracto gastrointestinal, incluido el linfoma folicular de tipo duodenal y los linfomas intestinales de células T.
La última clasificación introduce cambios significativos en el linfoma de células T intestinal que comprende cuatro categorías: linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL), anteriormente EATL de tipo I y vinculado a la enfermedad celíaca y frecuente en el norte de Europa; linfoma intestinal epiteliotrópico monomórfico de células T (MEITL), anteriormente EATL tipo II, no asociado a enfermedad celíaca y relativamente más frecuente en Asia; linfoma intestinal de células T SAI; y trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto gastrointestinal.
El trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto gastrointestinal representa una nueva categoría de proliferaciones clonales monomórficas de células T pequeñas que muestran una distribución superficial/mucosa en el colon o en cualquier parte del tracto gastrointestinal, generalmente caracterizada por un comportamiento indolente y un curso crónico recurrente.
FIGURA 4: Evolución de la categorización de los linfomas de células T intestinales. Los linfomas primarios de células T intestinales se consideraron colectivamente en la clasificación de 2008 como una entidad patológica, EATL, de la cual se reconocieron dos variantes, el tipo I (clásico) y el tipo II. En la clasificación de 2017, estas dos variantes se consideran enfermedades separadas y se denominan EATL (antiguo tipo I) y MEITL (antiguo tipo II). El linfoma de células T asociado a enteropatía suele ser pleomórfico y a menudo se asocia con un componente inflamatorio y necrosis. El linfoma de células T intestinal epiteliotrópico monomórfico, como su nombre lo indica, se compone de una proliferación de células linfoides monomóficas e infiltra el epitelio adyacente de las vellosidades y criptas intestinales. Además de EATL y MEITL, la clasificación actual también reconoce un subconjunto de casos que no cumplen los criterios de EATL o MEITL, denominados “linfoma intestinal de células T, NOS”, así como una categoría de trastornos linfoproliferativos clonales de células T indolentes. . Además, otros tipos de linfoma pueden presentarse con afectación intestinal (p. ej., linfoma extraganglionar de células T/NK, linfoma anaplásico de células T ALK+).
LINFOMAS CUTÁNEOS:
Los linfomas cutáneos primarios representan la segunda forma más común de linfomas extranodales. Comprenden un grupo heterogéneo de linfomas que se presentan en la piel sin enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico.
Los linfomas cutáneos primarios de células T representan la gran mayoría de los casos, mientras que los linfomas de células B representan del 20% al 25% de los linfomas cutáneos primarios.
Varias entidades de linfoma cutáneo primario, como la micosis fungoide o la papulosis linfomatoide, tienen características clínicas e histológicas muy características; por el contrario, algunos linfomas histológicamente similares a los linfomas sistémicos, como el linfoma folicular o los DLBCL, a menudo tienen un comportamiento clínico y un pronóstico completamente diferentes cuando ocurren principalmente en la piel.
