REFERENCIA: Gligorijevic, N., Stefanovic-Racic, M., & Kershaw, E. E. (2023). Medical management of hypertriglyceridemia in pancreatitis. Current Opinion in Gastroenterology, 39(5), 421–427. https://doi.org/10.1097/mog.0000000000000956
La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio que inicialmente involucra las células acinares del páncreas y progresa hacia una inflamación sistémica. La hipertrigliceridemia (HTG) es la tercera causa más común de pancreatitis aguda, después de los cálculos biliares y el consumo de alcohol, y representa del 2 al 14% de los casos. Durante el embarazo, la HTG representa hasta el 56% de los casos de pancreatitis aguda. Varios estudios sugieren que la pancreatitis aguda inducida por HTG (HTG-AP) se asocia con un curso clínico más complicado y una mayor mortalidad que la pancreatitis aguda por otras causas.
El riesgo de pancreatitis aguda aumenta progresivamente con un aumento de los triglicéridos por encima de 177 mg/dl con un índice de riesgo ajustado multivariable de 1.17% por cada 89 ml/dl de aumento de los triglicéridos. El riesgo aumenta aproximadamente al 5% con triglicéridos superiores a 1000 mg/dl y al 10-20% con triglicéridos superiores a 2000 mg/dL.
Los triglicéridos inferiores a 500 mg/dl se consideran un objetivo terapéutico para la prevención de HTG-AP, ya que los pacientes con triglicéridos superiores a 500 mg/dl tienen aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollar pancreatitis aguda y aproximadamente ocho veces más probabilidades experimentar recurrencia de pancreatitis aguda.
Los triglicéridos originados a partir de la grasa de la dieta son transportados por quilomicrones, mientras que los triglicéridos endógenos sintetizados por el hígado son transportados por lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los triglicéridos transportados son hidrolizados por la lipoproteína lipasa endotelial (LPL), cuya actividad está regulada por múltiples cofactores. Una vez que la LPL se satura, típicamente con niveles de triglicéridos séricos que exceden 500 a 700 mg/dL, se impide la eliminación de quilomicrones y VLDL adicionales, que comienzan a acumularse rápidamente. Los niveles graves de HTG que superan los 1000 mg/dL se deben a menudo a la acumulación de quilomicrones en la circulación, una afección conocida como quilomicronemia.
HTG-AP está asociado con dos grupos de HTG: primaria y secundaria. El HTG primario incluye varias afecciones familiares raras, siendo la más grave el síndrome de chylomicronemia familiar (FCS) o dislipidemia tipo 1 (trastorno autónomo recesivo causado por deficiencias en LPL o sus reguladores, lo que conduce a la acumulación de quilomicrons y VLDL, resultando en HTG grave >2000 mg/dL, que puede provocar HTG-AP sin presencia de un factor secundario).
En otros casos de HTG rara vez se alcanzan los niveles necesarios para provocar HTG-AP a menos que haya factores adicionales presentes, una condición conocida como HTG secundaria. Los factores que se han asociado con HTG secundario incluyen diabetes, consumo de alcohol, embarazo (principalmente el tercer trimestre), hipotiroidismo, enfermedad renal, paraproteinemia, lupus eritematoso sistémico, y diversos medicamentos (Tabla 1).
Tabla 1. Medicamentos asociados con hipertrigliceridemia secundaria y HTGP
Se sabe que dos mecanismos juegan un papel en la fisiopatología de HTG-AP: acumulación de grandes partículas de lipoproteínas y liberación de ácidos grasos libres. El aumento de las concentraciones de quilomicronos y partículas VLDL puede perturbar la microcirculación pancreática, lo que conduce a isquemia y necrosis.
Manejo conservador:
El manejo inicial de HTG-AP es el mismo que para otras causas de pancreatitis aguda, incluyendo ayuno, reanimación con líquido intravenoso y analgesia.
Datos más recientes han demostrado que la reanimación del volumen temprano menos agresiva (10 ml/kg de bolo seguido de 1.5 ml/kg/h) se asocia con un menor riesgo de sobrecarga de volumen y una duración más corta de la estancia en comparación con las recomendaciones anteriores. El lactato de Ringer se prefiere sobre la solución salina normal, ya que puede reducir la inflamación sistémica y la duración de la estancia hospitalaria. Esta gestión conservadora puede ser suficiente para lograr una rápida disminución de los triglicéridos séricos en 40, 70 y 87% después de 24, 48 y 72 h, respectivamente.
En los casos leves de pancreatitis aguda de otras causas, la alimentación oral se inicia típicamente dentro de 24 o 48 h desde la aparición de los síntomas. En pancreatitis aguda más grave, la alimentación oral o enteral se inicia típicamente dentro de 72 h; sin embargo, los pacientes con HTG-AP deben mantenerse en ayuno hasta que los triglicéridos séricos disminuyan por debajo de 500 mg/dL o al menos por debajo de 1000 mg/dL.
Insulina:
La insulina inhibe la lipasa intracelular, la lipasa sensible a la hormona y la adiposo triglicérita lipasa, además, disminuye la entrega de ácido graso libre al páncreas, donde pueden ser tóxicos, así como al hígado, donde se reempacan en lipoproteínas ricas en triglicéridos y se secretan de nuevo a la circulación. La insulina promueve la eliminación de triglicéridos séricos mediante la activación de la LPL, que aumenta la transferencia de ácidos grasos de las lipoproteínas ricas en triglicéridos a los tejidos periféricos seguidos de la absorción hepática de las lipoproteínas desordenadas por triglicéridos.
La infusión intravenosa de insulina regular se inicia generalmente a la velocidad de 0.1-0.3 unidades/kg/h mientras se monitorean los niveles de glucosa en sangre cada hora y los niveles de triglicéridos cada 12 h. Una vez que los niveles de glucosa en sangre disminuyen por debajo de 200 mg/dL, se incia una infusión de solución glucosada al 5% para prevenir la hipoglucemia, dicha infusión debe ser titulada para mantener la euglucemia. La insulina intravenosa puede interrumpirse una vez que los niveles de triglicéridos alcancen menos de 500 mg/dL, lo que generalmente se logra en 2-3 días.
En pacientes con HTG-AP y diabetes, la insulina intravenosa puede mejorar la hiperglucemia concomitante con HTG. Los beneficios del goteo de insulina en los casos de HTG-AP sin diabetes son menos claros. Las directrices de las sociedades de endocrinología sobre el manejo de lípidos se mantienen en contra al uso rutinario de insulina intravenosa en pacientes con HTG-AP sin diabetes, y si se está utilizando insulina, administrar una dosis menor de 12 UI/h.
La heparina IV se utilizó previamente en combinación con insulina, ya que libera LPL de las células endoteliales y reduce los niveles de triglicéridos. Sin embargo, esta liberación conduce a una mayor degradación hepática de la LPL con agotamiento de los almacenes de tejidos de LPL y una recurrencia de HTG. La heparina también aumenta el riesgo de hemorragia pancreática. Debido a estos riesgos, la heparina no se recomienda para el tratamiento de HTG-AP.
Plasmaféresis:
Se ha utilizado principalmente en pacientes con HTG-AP grave y durante el embarazo, normalmente con niveles de triglicéridos superiores a 2000 mg/dl. La plasmaféresis elimina tanto los quilomicrones como las partículas VLDL y puede reducir los triglicéridos séricos en un 50-90% después de una sola sesión. También se puede reducir las citocinas inflamatorias, reemplazar potencialmente la LPL deficiente y las apolipoproteínas asociadas. La mayoría de los pacientes sólo requieren una sesión, pero las sesiones se pueden repetirse hasta que los triglicéridos séricos disminuyan por debajo de 1000 mg/dL. A pesar de las disminuciones más rápidas de los triglicéridos, es poco probable que la plasmaféresis proporcione beneficios significativos en la mayoría de los casos de HTG-AP no complicada.
El Octavo Número de la Sociedad Americana para la Aféresis enumera la HTG-AP severa como una indicación de categoría III para la plasmaféresis, dándole 1C (fuerte recomendación con evidencia de baja calidad). El procedimiento conlleva un riesgo del 5.7% de efectos adversos, incluyendo reacciones alérgicas o transfusionales, sangrado, trombosis venosa profunda y bacteremia. Aunque tanto el método centrífugo como la doble filtración de membrana se han utilizado para eliminar los triglicéridos, la centrifugación se prefiere porque la quilomicronemia puede obstruir los poros de filtración.
Manejo a largo plazo del síndrome de quilomicronemia familiar:
Una dieta muy baja en grasa (5%) es necesaria para prevenir la quilomicronemia, pero es difícil de implementar. Esta dieta puede asociarse a deficiencias nutricionales, particularmente de vitaminas liposolubles. La adición de triglicéridos de cadena media puede aumentar la ingesta total de grasa del 10 al 15% de las calorías diarias. Los triglicéridos de cadena media se absorben directamente en la circulación portal sin formar quilomicrones. Los agentes que reducen los lipidos y los utilizados para el tratamiento de otras formas de HTG no son eficaces en la quilomicronemia familiar.
Manejo a largo plazo de otros tipos de hipertrigliceridemia:
Las modificaciones dietéticas generalmente se centran en reducir el consumo de azúcar (sustituir un alto índice glucémico por un bajo índice glucémico reduce los niveles de triglicéridos hasta en un 15.25%), limitar la grasa dietética al 15% (o menos) de la ingesta de calorías, hacer ejercicio de 30 a 60 min la mayoría de los días, perder peso y evitar el consumo de alcohol. El consumo de fructosa dietética que promueve la producción de triglicéridos en el hígado debe minimizarse.
El tratamiento farmacológico debe iniciarse una vez que los pacientes con HTG-AP sean capaces de tolerar la ingesta oral. El fenofibrato es el agente de primera línea; cuando se combina con el tratamiento de causas secundarias, el fenofibrato puede reducir suficientemente los niveles de triglicéridos para eliminar el riesgo de HTG-AP en muchos pacientes.
Pemafibrate es 2500 veces más potente que el fenofibrato en los estudios celulares y puede reducir los triglicéridos séricos entre 31 y 52%. Los ácidos grasos Omega-3 inhiben la producción de VLDL y estimulan el catabolismo de triglicéridos mediante la activación no específica de la familia PPAR, por lo que a menudo se añaden al fenofibrato. Las estatinas tienen un efecto débil de reducción de triglicéridos (5-15%) y no se utilizan típicamente solos, pero pueden potenciar el efecto de fenofibrato. La niacina se ha utilizado con menos frecuencia debido a los efectos secundarios frecuentes, en particular el rubor y el prurito.
Los agonistas de los receptores del péptido similar a glucagón (GLP-1) reducen las elevaciones de triglicéridos postprandiales, pero su uso ha sido controvertido con algunos estudios que muestran la asociación con la pancreatitis.
Tabla 2. Características detalladas de la farmacoterapia actual y emergente para la hipertrigliceridemia
Función de las pruebas genéticas:
Las pruebas genéticas asequibles y disponibles comercialmente para HTG y pancreatitis aguda, solas o en combinación, pueden ser particularmente beneficiosas en pacientes con pancreatitis aguda recurrente, pancreatitis crónica o pancreatitis aguda en la primera infancia de causa desconocida. Entre ellas, la pancreatitis SNaP-Shot, disponible a través de Ariel Precision Medicine, puede detectar más de 60 variantes genéticas relacionadas con el riesgo de HTG y pancreatitis. Tales pruebas tienen la promesa de desarrollar un manejo más personalizado de estos pacientes con alto riesgo de HTG-AP. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones de pérdida de funciones de LPL serían menos propensos a responder a terapias dirigidas a APOC3 o ANGPL3 y/o pueden beneficiarse de una consideración más temprana de la plasmaféresis; los pacientes con HTG más leve podrían ser tratados de manera más agresiva si también llevan una alta carga de variante de riesgo de pancreatitis aguda.
Cuadro 1. Manejo médico de la hipertrigliceridemia en la pancreatitis.
