REFERENCIA: Paz-Bailey, G., Adams, L. E., Deen, J., Anderson, K. B., & Katzelnick, L. C. (2024). Dengue. Lancet, 403(10427), 667–682. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(23)02576-x
Actualmente, el dengue es endémico en más de 100 países de las regiones tropicales y subtropicales del sudeste asiático, África, el Pacífico occidental y América. Los estudios predicen que la población mundial en riesgo aumentará del 53% en 2015 al 63% en 2080, con una alta idoneidad ambiental para el dengue en áreas tropicales y subtropicales de todo el mundo.
Muchas estrategias de control de vectores comúnmente utilizadas, como la fumigación con insecticidas, no han logrado frenar la incidencia de enfermedades, pero continúan utilizándose en ausencia de pruebas sólidas de su eficacia o implementación óptima. Sin embargo, una mayor comprensión de la epidemiología del dengue y de los mediadores inmunitarios de la enfermedad sintomática y grave, así como la disponibilidad de un tratamiento clínico eficaz, vacunas parcialmente eficaces, vacunas candidatas en preparación y enfoques novedosos para el control de mosquitos, tienen el potencial de informar y mejorar sustancialmente mejorar la eficacia de los programas de control del dengue.
Figura 1. Riesgo global previsto de dengueMedias (A) y desviaciones estándar (B) de las estimaciones de FOI en países endémicos de dengue en 200 muestras de arranque estratificadas geográficamente. La FOI promedio se estimó a partir de la seroprevalencia estratificada por edad o la fecha de notificación del caso mediante el uso de variables explicativas ambientales. FOI = fuerza de infección.
Virus del dengue (DENV):
DENV-1, 2, 3 y 4 son virus de ARN monocatenario del género Flavivirus y de la familia Flaviviridae. Los cuatro virus del dengue se denominan serotipos porque cada uno tiene diferentes interacciones con los anticuerpos de la sangre humana, además, existen diferentes genotipos dentro de cada serotipo, lo que pueden variar la gravedad de la enfermedad.
El DENV se transmite, principalmente, a través de la picadura de un mosquito vector infectado, siendo el Aedes Aegypti el más común, aunque otras especies (P.Ej. Aedes Albopictus ) también pueden sustentar la transmisión.
Otras vías de transmisión raras incluyen la transmisión perinatal, la transfusión de sangre y el trasplante de órganos. También se han documentado dos casos de transmisión sexual.
El período de incubación desde la exposición hasta el desarrollo de los síntomas suele ser de 4 a 10 días.
Respuesta inmunológica:
La infección por DENV se inicia en la piel cuando un mosquito infectado se alimenta de sangre, inyectando el virus junto con proteínas salivales que aumentan el reclutamiento de células inmunes susceptibles al sitio de la infección. Las células mieloides son un objetivo clave de la infección por DENV, incluidos los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas.
Una primera infección por DENV produce una respuesta innata temprana caracterizada por la estimulación del interferón gamma (IFNγ). Por el contrario, en infecciones posteriores, los anticuerpos de unión (pero no neutralizantes) inducidos por la exposición previa al DENV (o un flavivirus relacionado) facilitan la infección de las células mieloides a través del fragmento del receptor gamma cristalizable (FcγR), lo que produce una mayor población de virus y exacerbando la gravedad de la enfermedad en un proceso llamado mejora extrínseca dependiente de anticuerpos (ADE).
La entrada a través del FcγR también media el ADE intrínseco, que suprime la estimulación del IFNγ y la inmunidad innata y cambia hacia una respuesta T-helper-2 dominada por la secreción de IL-10, minimizando la inducción de otras citoquinas proinflamatorias y obstaculizando la respuesta inmune celular y humoral temprana.
Se cree que el ADE aumenta la replicación del virus en esta etapa temprana clave y eleva el riesgo de progresión a dengue grave, dengue hemorrágico y síndrome de Down (DSS).
El papel que tiene el exceso de producción de anticuerpos en el dengue agudo no está claro, pero podría contribuir a la patogénesis de la enfermedad al promover los ADE, aumentar los autoanticuerpos y potencialmente cambiar la glicosilación de los anticuerpos, que está fuertemente asociada con el dengue hemorrágico y el DSS.
La carga viral elevada también podría mediar la enfermedad grave al aumentar la secreción de NS1. En modelos animales y in vitro, las concentraciones de NS1 desencadenan directa e indirectamente la fuga vascular, alterando el glicocálix y las uniones estrechas entre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y facilitando aún más la fuga de plasma y la diseminación del virus en los tejidos. Sin embargo, la asociación entre las concentraciones de NS1 y la enfermedad grave no se ha demostrado claramente en estudios clínicos.
El dengue grave también se asocia con patología del hígado y del bazo. Las autopsias revelan tropismo del DENV por los macrófagos hepáticos (células de Kupffer) y los macrófagos esplénicos, los cuales secretan grandes cantidades de citoquinas que median el daño debido al depósito de complemento, lo que resulta en necrosis del hígado y del bazo.
Se ha demostrado que las células T CD8+, inducidas por una infección previa por DENV, tienen baja afinidad por el nuevo serotipo infectante, proliferando pero con poca función citotóxica, lo que resulta en un retraso en la eliminación viral y estimulación de citocinas proinflamatorias que median la fuga y la enfermedad.
Las células CD4+ específicas de DENV promueven las células T CD8+ y estimulan las células B. Los individuos con múltiples exposiciones previas al DENV tienen poblaciones de células CD4+ citotóxicas expandidas clonalmente que podrían tener un efecto protector. Por el contrario, aunque las células T foliculares auxiliares (Tfh) son cruciales para facilitar la maduración de la respuesta de las células B, la expansión de Tfh en el dengue agudo se ha asociado con el dengue secundario y grave y una fuerte respuesta de plasmablastos, lo que sugiere un posible papel en la inmunopatología.
Aunque todos los serotipos de DENV pueden provocar una enfermedad sintomática o grave, se han identificado diferencias en el riesgo según el serotipo y el número de infección (es decir, primaria o secundaria). Las enfermedades del dengue asociadas a DENV-2 y DENV-4 se identifican con mayor frecuencia como infecciones secundarias por DENV, mientras que DENV-1 y DENV-3 pueden causar enfermedad primaria frecuente.
La infección secuencial con distintos serotipos de DENV induce anticuerpos capaces de neutralizar DENV-1-4 sin desencadenar ADE, probablemente mediante la activación de células B de memoria con reacción cruzada para que experimenten una mayor maduración de afinidad y se dirijan a epítopos cuaternarios conservados en todos los serotipos, proporcionando así una amplia protección.
De acuerdo con esta observación, las vacunas contra el dengue (Dengvaxia y Qdenga) tienen una alta eficacia contra enfermedades sintomáticas y graves en individuos inmunes al DENV, pero no en individuos ingenuos, lo que sugiere además que la exposición secuencial a distintas cepas del DENV es importante para inducir una protección amplia.
Figura 3. Hallazgos de laboratorio del dengue, detección del virus y respuesta inmune.
Figura 4. Correlatos de patogénesis y protección del dengue.
Clasificación y cuadro clínico:
El dengue es una enfermedad febril aguda autolimitada con manifestaciones inespecíficas. Entre las personas infectadas con DENV, aproximadamente entre el 60% y el 80% son asintomáticas o tienen infecciones subclínicas.
Las directrices de la OMS clasificaban anteriormente la infección como dengue, dengue hemorrágico (DHF) o síndrome de shock por dengue (DSS); sin embargo, las directrices en 2009 la reclasificaron como dengue sin signos de advertencia, dengue con signos de advertencia o dengue grave.
El dengue sintomático generalmente sigue un curso clínico de fases febril, crítica y de recuperación.
Durante la fase febril, que dura de 2 a 7 días, suele ocurrir un inicio agudo de fiebre alta (≥38.5°C). Esta fiebre puede ir acompañada de náuseas, vómitos, erupción macular transitoria, dolores, molestias y otros síntomas constitucionales. Las manifestaciones mucocutáneas del dengue son variadas y pueden incluir eritema facial transitorio, erupción petequial, inyección conjuntival y escleral, una erupción maculopapular o morbiliforme de tres a seis días después del inicio de la fiebre que puede fusionarse pero con áreas preservadas. La prueba del torniquete puede ser positiva y pueden producirse sangrados menores, como petequias en la piel o hematomas.
Lo más habitual es que la fiebre desaparezca y le siga la fase de recuperación; en estos casos, la enfermedad se clasificaría como dengue no complicado.
Algunos pacientes con dengue experimentan la fase crítica, que generalmente ocurre alrededor del día 4 al 6 de la enfermedad y a menudo coincide con la defervescencia. La característica distintiva es la fuga de plasma que puede provocar un shock y, en ocasiones, se asocia con hemorragia. La fuga de plasma se vuelve clínicamente evidente cerca del momento de la defervescencia y mejora espontáneamente después de 48 a 72 h.
Los signos de advertencia de un posible deterioro clínico pueden preceder a la fase crítica del dengue y pueden usarse para detectar la progresión de la enfermedad, incluidos dolor o sensibilidad abdominal, vómitos persistentes, acumulación de líquido extravasal clínicamente detectable, sangrado de las mucosas, letargo o inquietud, agrandamiento del hígado y aumento del hematocrito, lo que suele coincidir con una rápida disminución del recuento plaquetario.
Si el paciente mejora y se recupera, la enfermedad se clasifica como dengue con signos de alerta. Sin embargo, la enfermedad podría seguir avanzando hacia el dengue grave, que se presenta en aproximadamente entre el 2 y el 5% de los pacientes.
Los criterios para el dengue grave incluyen: pérdida grave de plasma que provoca shock o acumulación de líquido con dificultad respiratoria, hemorragia grave evaluada por un médico y afectación grave de órganos, incluido el sistema nervioso central, el corazón o el hígado (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≥1,000 UI/L).
El shock se manifiesta por un aumento de la hemoconcentración seguido de un aumento de la presión diastólica con estrechamiento de la presión del pulso, pulso rápido, inquietud, hipotensión, signos de perfusión periférica deficiente (P.Ej. extremidades frías y tiempo de llenado capilar lento) y producción urinaria reducida.
El compromiso circulatorio generalmente es peor en los extremos de edad; en niños (edad ≤18 años) probablemente se deba a una mayor permeabilidad vascular y una capacidad reducida para mantener la homeostasis cardiovascular, mientras que en las personas mayores (≥60 años) puede deberse a mayores comorbilidades y envejecimiento vascular.
Durante la fase crítica se observan con mayor frecuencia epistaxis, sangrado de encías, hipermenorrea, hemoglobinuria y otras manifestaciones hemorrágicas. El riesgo de hemorragia grave (P.Ej. del tracto gastrointestinal o vaginal) aumenta en el shock profundo o prolongado, en asociación con anomalías de la coagulación combinadas con hipoxia tisular y acidosis.
Durante las distintas fases del dengue también puede ocurrir la afectación de otros sistemas de órganos. La hepatitis y las enzimas hepáticas elevadas son comunes entre los pacientes con dengue sintomático, pero son poco frecuentes la insuficiencia hepática aguda, la encefalitis, la miocarditis y la lesión renal aguda. También se ha descrito una inflamación oftálmica que daña la vista durante el dengue.
El dengue durante el embarazo tiene implicaciones para la madre. Se ha informado de un mayor riesgo de dengue hemorrágico y síndrome de Down entre las mujeres embarazadas en comparación con las mujeres no embarazadas, así como un mayor riesgo de muerte materna. El dengue también supone un riesgo para el feto, con un mayor riesgo de aborto espontáneo, muerte fetal y muerte neonatal.
Durante la fase de recuperación del dengue, los líquidos extravasados se reabsorben y mejora el bienestar. El paciente podría desarrollar una erupción de Herman eritematosa (a veces pruriginosa) con islas blancas de piel normal. En adultos se ha descrito fatiga posviral y depresión durante varias semanas o meses.
Una revisión sistemática mostró que las señales de advertencia se asociaban con la progresión hacia el dengue grave, y también identificó posibles marcadores adicionales, como albúmina sérica baja y concentraciones elevadas de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa.
La trombocitopenia también se observa con frecuencia en pacientes con dengue, y los recuentos reducidos de plaquetas se han asociado con la progresión a enfermedad grave.
La ecografía se puede utilizar para detectar fugas de plasma en el dengue. Los hallazgos más comunes son ascitis, derrame pleural y engrosamiento de la pared de la vesícula biliar.
Diagnóstico:
Se puede realizar durante la fase aguda con sangre completa, plasma o suero recolectados hasta 7 días después del inicio de los síntomas mediante la detección de ARN viral con pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT), detección de antígenos virales como la proteína no estructural 1 (NS1) del dengue, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), pruebas de diagnóstico rápido y detección de anticuerpos IgM desde el día 4 hasta 12 semanas después del inicio mediante pruebas serológica.
Las pruebas NAAT son el método preferido para el diagnóstico del dengue; además de su especificidad diagnóstica, se pueden utilizar métodos moleculares para identificar el serotipo del virus.
NS1 se puede detectar en otros fluidos corporales como la orina, la saliva y el líquido cefalorraquídeo. Las pruebas NS1 pueden ser tan sensibles como las pruebas moleculares durante los primeros 7 días de síntomas en infecciones primarias, aunque la sensibilidad es menor en infecciones secundarias; después de siete días, aunque la sensibilidad se reduce, se ha detectado NS1 en suero hasta 12 días después del inicio de los síntomas.
Las pruebas ELISA de anticuerpos NS1 para el virus del Zika (ZIKV) tienen una alta especificidad debido a las diferencias sustanciales de aminoácidos entre DENV y ZIKV NS1, y pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial.
La IgG del dengue es detectable alrededor del día 7 en las infecciones primarias; la concentración de anticuerpos aumenta lentamente a partir de entonces y se cree que persiste durante toda la vida. En pacientes con infecciones secundarias, los títulos de IgG anti-dengue aumentan rápidamente durante la primera semana de la enfermedad.
Tratamiento:
Actualmente, no existe ningún agente profiláctico o terapéutico eficaz contra el dengue. No se ha demostrado que la cloroquina, balapiravir, celgosivir, lovastatina, corticosteroides, ivermectina, infusión de plasma, factor VII recombinante activado, globulina anti-D, inmunoglobulina e IL-11 sean beneficiosos.
A falta de una terapia específica, el tratamiento del dengue sigue siendo de apoyo. El manual de la OMS de 2012 se centra en un enfoque gradual de evaluación y tratamiento según los grupos A, B y C.
Los pacientes del grupo A (personas sin signos de advertencia, comorbilidades o circunstancias sociales difíciles) son enviados a casa con seguimiento diario en persona. Los grupos B (pacientes con comorbilidades o signos de alerta) y C (pacientes con dengue grave) requieren manejo hospitalario y líquidos intravenosos.
La reposición de líquidos salva vidas en el dengue grave, pero debe administrarse con precaución y suspenderse cuando disminuye la fuga de plasma para evitar una sobrecarga de líquidos iatrogénica. Entre los pacientes con trombocitopenia, la transfusión profiláctica de plaquetas no previene la hemorragia y podría contribuir a la sobrecarga de líquidos.
Aún persisten algunas áreas de incertidumbre, como la elección de la solución coloidal y hemoderivados, el uso de bolos de líquidos y el tratamiento óptimo de los episodios de shock recurrentes. No se recomienda el uso de esteroides ya que no ha demostrado beneficio clínico.
Figura 2. Curso clínico, clasificación, anomalías de laboratorio y tratamiento del dengue.
Vacunas:
La necesidad de una formulación tetravalente que induzca una protección simultánea y equilibrada contra los cuatro serotipos ha ralentizado el desarrollo de una vacuna contra el dengue.
Entre las personas con una infección previa por DENV, incluso una vacuna dominada por un serotipo probablemente induzca inmunidad de protección cruzada al activar las células B y T de memoria.
Actualmente existen tres vacunas líderes contra el dengue. Las tres son vacunas vivas y contienen cuatro virus vacunales atenuados diferentes (es decir, son tetravalentes). Sin embargo, difieren en el número de dosis necesarias (de una a tres) y el tiempo para completar la serie (hasta 1 año), lo que podría afectar la viabilidad y las preferencias de uso en diferentes entornos.
Varias otras vacunas candidatas contra el dengue se encuentran en ensayos clínicos o evaluaciones preclínicas, incluidas otras vacunas vivas atenuadas, vacunas inactivadas, vacunas recombinantes y vacunas de ADN.
Tabla 1. Comparación de la eficacia de la vacuna para la población objetivo de vacunas tetravalentes vivas atenuadas contra el dengue autorizadas o en ensayos de fase 3.
Control de vectores:
Las personas que viven o viajan a zonas endémicas de dengue pueden prevenir las picaduras de mosquitos utilizando repelentes de insectos aprobados y usando ropa que les cubra brazos y piernas. También se ha demostrado que el uso de ventanas y puertas con mosquiteros y el aire acondicionado tienen efectos protectores. Los mosquiteros pueden reducir las poblaciones de mosquitos y pueden tener un efecto en la transmisión del dengue.
El control químico de los mosquitos de la especie Aedes está restringido por la resistencia generalizada a los insecticidas en zonas endémicas.
Se han desarrollado nuevos métodos de control de vectores, incluido el uso de mosquitos genéticamente modificados. Los mosquitos genéticamente modificados portan un gen que se transmite a su descendencia y mata a las hembras en la etapa larvaria. Sin embargo, los descendientes masculinos sobreviven y transmiten este gen a las generaciones futuras. Como resultado, las poblaciones de mosquitos disminuyen con el tiempo.
También se han utilizado para el control de vectores, estrategias que utilizan Wolbachia , una bacteria intracelular que se encuentra en aproximadamente el 60% de todos los insectos pero no se encuentra comúnmente en los mosquitos Aedes silvestres. La supresión mediada por Wolbachia condiciona una reducción de las poblaciones silvestres de mosquitos Aedes y se logra liberando machos infectados con Wolbachia al medio ambiente para que se apareen con hembras silvestres no infectadas, ya que los huevos resultantes no eclosionan.
Prioridades para futuras investigaciones sobre el virus del dengue (DENV)
